Folate metabolism in tumor-associated macrophages drives immunosuppressive function to promote tumor growth
Questo studio rivela che i macrofagi associati al tumore si affidano al recettore del folato FRβ per mantenere le funzioni immunosoppressive in ambienti tumorali a basso contenuto di folato, e che la perturbazione di questa via metabolica induce la segnalazione cGAS-STING mediata dalle ROS mitocondriali, ripolarizzando i macrofagi verso uno stato pro-infiammatorio che potenzia l'immunità anti-tumorale.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
All'interno del corpo umano, il sistema immunitario agisce come una costante pattuglia, cercando e distruggendo le cellule anormali prima che possano trasformarsi in tumori pericolosi. Tra i molti soldati di questo esercito figurano i macrofagi, un tipo di globulo bianco che normalmente pulisce i detriti e combatte le infezioni. Tuttavia, nell'ambiente che circonda un tumore, queste cellule spesso cambiano il proprio comportamento. Invece di attaccare il cancro, vengono ingannate per aiutarlo a crescere, schermando il tumore dalle altre armi del sistema immunitario e rendendo meno efficaci i trattamenti standard. Per decenni, gli scienziati hanno lottato per trovare un modo per trasformare queste cellule utili ma dannose in alleate senza danneggiare il resto del corpo. La chiave di questo enigma potrebbe risiedere in un semplice nutriente: il folato, una forma di vitamina B di cui le cellule hanno bisogno per funzionare.
Un team di ricercatori dell'Università della Carolina del Nord ha scoperto che i macrofagi associati al tumore si affidano a uno strumento specifico ad alta sensibilità per afferrare il folato dal loro ambiente, e questa dipendenza è ciò che li mantiene nella loro modalità di supporto al cancro. Nei tessuti sani, il folato è abbondante, ma all'interno di un tumore è scarso. I ricercatori hanno scoperto che queste cellule immunitarie esprimono un recettore unico, una proteina sulla loro superficie che agisce come un gancio specializzato, permettendo loro di accaparrarsi il limitato folato disponibile. Quando gli scienziati hanno rimosso questo gancio dai macrofagi nei topi, le cellule non sono più riuscite a sopravvivere bene nell'ambiente a basso contenuto di folato del tumore. Invece di aiutare il cancro, hanno cambiato il loro comportamento, diventando combattenti aggressivi che reclutavano altre cellule immunitarie per attaccare il tumore.
Lo studio è iniziato esaminando il melanoma umano, un grave tumore della pelle. I ricercatori hanno esaminato campioni tumorali provenienti da pazienti e hanno scoperto che i macrofagi che vivono all'interno dei tumori utilizzano effettivamente questo speciale gancio per raccogliere il folato. Hanno anche notato un modello chiaro: i pazienti i cui tumori erano densamente popolati da questi macrofagi che catturano il folato tendevano ad avere esiti peggiori e avevano meno probabilità di rispondere ai moderni farmaci di immunoterapia. Ciò suggeriva che la presenza di queste cellule fosse il segno di un tumore che riusciva con successo a nascondersi dal sistema immunitario. Per capire perché ciò stesse accadendo, il team ha creato una nuova linea di topi privi del gene per questo specifico recettore. Quando hanno fatto crescere tumori di melanoma in questi topi, i tumori crescevano molto più lentamente rispetto ai topi normali.
La ragione di questo rallentamento era un drastico cambiamento nel panorama immunitario. Senza la capacità di afferrare il folato in modo efficiente, i macrofagi all'interno del tumore non potevano mantenere il loro stato tranquillo e di supporto. Sono diventati agitati e pro-infiammatori, suonando essenzialmente un allarme che ha attirato cellule T citotossiche e cellule natural killer, gli assassini primari del sistema immunitario. Queste cellule attaccanti hanno assalito il tumore e hanno iniziato a distruggere le cellule cancerose. I ricercatori hanno confermato che questo effetto era guidato dal sistema immunitario, poiché i tumori crescevano con la stessa velocità nei topi modificati quando le cellule T venivano rimosse. Ciò ha dimostrato che il cambiamento nei macrofagi era l'innesco che aveva scatenato il resto dell'esercito immunitario.
Per comprendere il meccanismo alla base di questo switch, il team ha esaminato da vicino la chimica all'interno delle cellule. Hanno scoperto che l'ambiente tumorale è naturalmente povero di folato, con concentrazioni che misurano cento volte meno rispetto a quelle presenti in un normale terreno di coltura di laboratorio. In questo scenario povero di nutrienti, il gancio specializzato era essenziale affinché i macrofagi potessero ottenere abbastanza folato per funzionare. Quando il gancio mancava, le cellule venivano private di questa vitamina. Questa carenza interrompeva un processo metabolico critico all'interno delle centrali energetiche della cellula, i mitocondri. Senza abbastanza folato, i mitocondri iniziavano a malfunzionare e a produrre quantità eccessive di specie reattive dell'ossigeno, molecole instabili che possono danneggiare le cellule.
Questo accumulo di molecole instabili causava la fuoriuscita del DNA interno dei mitocondri nel resto della cellula. La cellula interpretava questo DNA fuoriuscito come un segno di un'infezione virale o di un danno grave, attivando un potente sistema di allarme noto come via cGAS-STING. Questo allarme costringeva il macrofago a cambiare identità, passando da aiutante del tumore ad attaccante del tumore. I ricercatori hanno testato questa teoria aggiungendo antiossidanti alle cellule, che neutralizzavano le molecole instabili. Quando hanno fatto questo, i macrofagi aumentavano l'espressione di marcatori immunosoppressivi e diminuivano la produzione di citochine pro-infiammatorie, invertendo efficacementamente lo switch pro-infiammatorio e ripristinando la loro capacità di sopprimere l'attività delle cellule T. Hanno anche dimostrato che, se avessero nutrito i topi con una dieta estremamente ricca di folato, i topi modificati perdevano la capacità di controllare i tumori, provando che l'effetto dipendeva interamente dalla mancanza di questa specifica vitamina.
Le scoperte offrono una nuova prospettiva su come combattere il cancro. Piuttosto che cercare di eliminare queste cellule immunitarie, cosa che si è rivelata difficile e tossica, la ricerca suggerisce che colpire la loro capacità di afferrare il folato potrebbe essere una strategia potente. Bloccando questo specifico recettore, i medici potrebbero essere in grado di costringere i difensori del tumore stesso a volgersi contro il cancro. Lo studio ha anche mostrato che questo approccio funzionava bene in combinazione con i farmaci di immunoterapia esistenti, suggerendo che combinare una strategia di blocco del folato con i trattamenti attuali potrebbe aiutare più pazienti a rispondere alla terapia. Il lavoro evidenzia come un bisogno metabolico di base, il requisito di una singola vitamina, possa determinare se una cella immunitaria salva un paziente o aiuta un tumore a sopravvivere.
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