Folate metabolism in tumor-associated macrophages drives immunosuppressive function to promote tumor growth
这项研究揭示了肿瘤相关巨噬细胞依赖叶酸受体 FRβ 在低叶酸肿瘤环境中维持其免疫抑制功能，并且阻断这一代谢通路会诱导线粒体活性氧（ROS）介导的 cGAS-STING 信号通路，从而使巨噬细胞向促炎状态重极化，进而增强抗肿瘤免疫。
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在人体内部，免疫系统扮演着常驻巡逻员的角色，搜寻并摧毁异常细胞，防止它们生长成危险的肿瘤。在这一军队的众多士兵中，巨噬细胞（macrophages）是其中一员，它们通常负责清理碎片并对抗感染。然而，在肿瘤周围的环境中，这些细胞的行为往往会发生改变。它们不再攻击癌症，而是被误导去协助癌症生长，为肿瘤提供掩护，使其免受免疫系统中其他武器的攻击，并降低标准疗法的有效性。几十年来，科学家们一直致力于寻找一种方法，在不伤害身体其他部分的情况下，将这些“帮倒忙”的细胞转变为盟友。这个谜题的关键可能在于一种简单的营养物质：叶酸（folate），这是一种维持细胞功能所需的维生素B形式。
北卡罗来纳大学的一个研究小组发现，肿瘤相关巨噬细胞依赖一种特定的、高灵敏度的工具来从周围环境中抓取叶酸，而这种依赖性正是让它们保持在支持癌症模式下的原因。在健康组织中，叶酸非常丰富，但在肿瘤内部，叶酸却很稀缺。研究人员发现，这些免疫细胞表达一种独特的受体，这种受体是细胞表面的一个蛋白质，就像一个专门的“钩子”，让它们能够捕捉到有限的可用叶酸。当科学家们从小鼠的巨噬细胞中移除这个“钩子”后，这些细胞在低叶酸的肿瘤环境中便无法很好地生存。它们不再帮助癌症，而是转变了行为，变成了激进的战士，招募其他免疫细胞来攻击肿瘤。
该研究始于对人类黑色素瘤（一种严重的皮肤癌）的研究。研究人员检查了患者的肿瘤样本，发现生活在肿瘤内部的巨噬细胞确实在使用这种特殊的“钩子”来收集叶酸。他们还观察到一个明显的模式：那些充满了这类“抓取叶酸型”巨噬细胞的患者，其预后往往较差，且对现代免疫疗法药物的反应率较低。这表明，这些细胞的存在是肿瘤成功躲避免疫系统监测的一个信号。为了理解其中的原因，研究团队创建了一种新型的小鼠品系，这种小鼠缺乏这种特定受体的基因。当他们在这些小鼠身上培育黑色素瘤时，肿瘤的生长速度远慢于普通小鼠。
这种生长放缓的原因在于免疫景观发生了剧烈的转变。由于失去了高效抓取叶酸的能力，肿瘤内部的巨噬细胞无法维持那种安静、支持性的状态。它们变得烦躁不安并产生促炎反应，本质上是拉响了警报，吸引了细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞（免疫系统的主要刺客）前来攻击。这些攻击细胞群集在肿瘤周围，开始摧毁癌细胞。研究人员通过实验证实，这种效应是由免疫系统驱动的，因为当从小鼠体内移除T细胞后，肿瘤生长速度就恢复到了原样。这证明了巨噬细胞的变化是释放其余免疫大军的触发器。
为了理解这种转变背后的机制，团队仔细观察了细胞内部的化学变化。他们发现，肿瘤环境天然处于低叶酸状态，其浓度比标准实验室培养基中的浓度低一百倍。在这种营养匮乏的环境下，这种专门的“钩子”对于巨噬细胞获取足够叶酸以维持功能至关重要。当缺少这个“钩子”时，细胞就会处于维生素匮乏的状态。这种饥饿感破坏了细胞内“动力工厂”——线粒体的关键代谢过程。由于缺乏足够的叶酸，线粒体开始功能失调，并产生过量的活性氧（reactive oxygen species），这是一种会损伤细胞的不稳定分子。
这些不稳定分子的堆积导致线粒体将其内部的DNA泄露到细胞的主体部分。细胞将泄露的DNA解读为病毒感染或严重损伤的信号，从而触发了一个被称为cGAS-STING通路的强大报警系统。这一警报迫使巨噬细胞改变身份，从“肿瘤助手”转变为“肿瘤攻击者”。研究人员通过向细胞中添加抗氧化剂来测试这一理论，抗氧化剂中和了这些不稳定分子。当这样做时，巨噬细胞表达的免疫抑制标记增加，而促炎细胞因子的产生减少，从而有效地逆转了促炎转换，并恢复了其抑制T细胞活动的能力。他们还展示了，如果给小鼠喂食极高含量的叶酸饮食，经过基因改造的小鼠就会失去控制肿瘤的能力，这证明了该效应完全取决于这种特定维生素的缺乏。
这些发现为对抗癌症提供了新的视角。与其试图耗尽这些免疫细胞（这已被证明具有难度且具有毒性），研究表明，针对它们抓取叶酸的能力可能是一种强大的策略。通过阻断这种特定的受体，医生或许能够迫使肿瘤自身的防御者转而攻击癌症。研究还显示，这种方法与现有的免疫疗法药物结合使用效果良好，这表明将“阻断叶酸策略”与当前疗法相结合，可能帮助更多患者对治疗产生反应。这项工作强调了基础代谢需求——即对单一维生素的需求——是如何决定一个免疫细胞是拯救患者还是帮助肿瘤生存的。
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