Targeting Cardiac Fibrosis with Chimeric Antigen Receptor Neutrophils Derived from Human Pluripotent Stem Cells
Questo studio dimostra che i neutrofili derivati da cellule staminali pluripotenti umane ingegnerizzati con recettori antigenici chimera che mirano alla proteina di attivazione dei fibroblasti possono eliminare selettivamente i fibroblasti attivati e migliorare la funzione cardiaca in un modello murino di infarto miocardico, offrendo una promettente strategia immunoterapica per il trattamento della fibrosi cardiaca.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Quando il cuore subisce un grave infortunio, come un infarto, non guarisce semplicemente come un taglio sulla pelle. Invece, tenta di riparare l'area danneggiata con una cicatrice spessa e rigida fatta di tessuto fibroso. Questo processo, noto come fibrosi cardiaca, è una risposta naturale all'infortunio, ma quando continua troppo a lungo o diventa troppo esteso, trasforma il muscolo cardiaco in una parete rigida e inflessibile. Questa rigidità impedisce al cuore di pompare il sangue efficacemente, portando all'insufficienza cardiaca, una condizione che rimane una delle principali cause di morte in tutto il mondo. Per decenni, i medici hanno trattato questo problema cercando di calmare i segnali chimici che dicono al cuore di cicatrizzare, ma questi medicinali non possono rimuovere il tessuto cicatriziale che si è già formato né fermare le cellule specifiche che lo stanno costruendo. La sfida è stata trovare un modo per colpire ed eliminare queste cellule che costruiscono le cicatrici in modo eccessivo senza danneggiare il muscolo cardiaco sano che deve continuare a battere.
Un team di ricercatori ha esplorato un nuovo approccio a questo problema rivolgendosi al sistema immunitario del corpo, specificamente a un tipo di globulo bianco chiamato neutrofilo. I neutrofili sono i primi soccorritori del sistema immunitario; corrono verso i siti di lesione per combattere le infezioni e pulire i detriti, ma sono a vita breve e di solito scompaiono rapidamente una volta terminato il loro compito. Gli scienziati volevano vedere se potevano ingegnerizzare queste cellule affinché agissero come pulitori precisi e temporanei per il cuore. Hanno preso cellule staminali umane, che hanno il potere di diventare qualsiasi tipo di cellula nel corpo, e le hanno guidate per diventare neutrofili. Poi, hanno dato a queste nuove cellule un set speciale di istruzioni, o un dispositivo di puntamento, che permetteva loro di riconoscere e attaccare un marcatore specifico presente sulla superficie delle cellule che costruiscono le cicatrici, chiamate fibroblasti. Questo marcatore è la proteina di attivazione dei fibroblasti, o FAP, ed è come una bandiera rossa brillante che appare solo sulle cellule che causano il danno, non sul muscolo cardiaco sano.
Per far sì che questo funzionasse, i ricercatori hanno dovuto prima risolvere un problema pratico: i neutrofili sono molto difficili da coltivare e conservare in laboratorio perché muoiono rapidamente. Invece di cercare di mantenere in vita le cellule finite, il team ha sviluppato un metodo per congelare le cellule in una fase precedente dello sviluppo, come un passaggio intermedio della loro crescita, e poi scongelarle più tardi per completare la trasformazione in neutrofili. Questo ha permesso loro di creare una fornitura affidabile di queste cellule. Hanno poi modificato geneticamente le cellule staminali affinché trasportassero le istruzioni per il dispositivo di puntamento FAP. Quando queste cellule maturavano, portavano questo dispositivo sulla loro superficie, pronte a cercare la proteina di attivazione dei fibroblasti. I ricercatori hanno testato se queste cellule potessero ancora svolgere i loro normali compiti, come muoversi verso segnali chimici e rilasciare scariche di ossigeno per uccidere i batteri. Hanno scoperto che le cellule funzionavano altrettanto bene come i normali neutrofili, dimostrando che l'aggiunta del dispositivo di puntamento non aveva compromesso le loro abilità naturali.
Il passo successivo è stato vedere se queste cellule potessero effettivamente trovare e distruggere le cellule che costruiscono le cicatrici senza danneggiare il muscolo cardiaco. Il team ha coltivato in laboratorio minuscoli modelli tridimensionali di tessuto cardiaco, che contenevano sia cellule del muscolo cardiaco che i fibroblasti attivati che costruiscono le cicatrici. Quando hanno introdotto i neutrofili ingegnerizzati in questi modelli, le cellule hanno assalito i fibroblasti e ne hanno ridotto significamente il numero. Fondamentalmente, le cellule del muscolo cardiaco negli stessi modelli sono rimaste sane e non hanno mostrato segni di danno. Al contrario, quando hanno usato i normali neutrofili non modificati, le cellule del muscolo cardiaco hanno subito alcuni danni. Ciò ha suggerito che le cellule ingegnerizzate fossero abbastanza precise da colpire le cellule cattive lasciando stare quelle buone. I ricercatori hanno anche osservato che le cellule ingegnerizzate formavano una connessione stretta con i fibroblasti, simile a una stretta di mano, prima di sferrare l'attacco, il che ha aiutato a spiegare come evitassero di colpire i bersagli sbagliati.
Per capire quando questo trattamento sarebbe stato più efficace in un cuore reale, i ricercatori hanno esaminato grandi collezioni di dati genetici da topi che avevano subito infortuni cardiaci. Volevano sapere esattamente quando apparivano le cellule che costruiscono la cicatrice e quando erano più attive. I dati hanno mostrato che, mentre il sistema immunitario corre verso il cuore immediatamente dopo un infortunio, le cellule specifiche che costruiscono la cicatrice diventano più attive qualche giorno dopo. In base a questa tempistica, i ricercatori hanno deciso di testare il loro trattamento in topi quattro giorni dopo un infarto, un momento in cui le cellule che costruiscono la cicatrice erano presenti ma il cuore era ancora vulnerabile. Hanno iniettato i neutrofili ingegnerizzati nei topi e hanno monitorato la funzione cardiaca durante la settimana successiva.
I risultati sono stati promettenti. I topi che hanno ricevuto i neutrofili ingegnerizzati hanno mantenuto una capacità molto più forte di pompare sangue rispetto a quelli che hanno ricevuto una soluzione salina innocua o neutrofili non modificati. Alla fine della prima settimana, i cuori dei topi trattati funzionavano significativamente meglio. Quando i ricercatori hanno esaminato i cuori due settimane dopo, hanno visto che i topi trattati avevano meno tessuto cicatriziale e pareti cardiache più spesse rispetto al gruppo di controllo, sebbene la differenza nella dimensione della cicatrice non fosse statisticamente definitiva in questa fase iniziale della sperimentazione. Lo studio ha anche confermato che le cellule umane sono viaggiate con successo dal flusso sanguigno nel tessuto cardiaco ferito dei topi. Sebbene i ricercatori avvertano che sono necessari ulteriori lavori per comprendere appieno la sicurezza e l'efficacia a lungo termine, lo studio fornisce una forte prova del fatto che l'uso di cellule immunitarie ingegnerizzate a vita breve per colpire e rimuovere le cellule che costruiscono le cicatrici è una strategia percorribile. Offre una nuova strada per il trattamento dell'insufficienza cardiaca affrontando direttamente la causa principale dell'indurimento del cuore, piuttosto che limitarsi a gestire i sintomi.
Sommerso dagli articoli nel tuo campo?
Ricevi digest giornalieri degli articoli più recenti corrispondenti alle tue parole chiave di ricerca — con riassunti tecnici, nella tua lingua.