Targeting Cardiac Fibrosis with Chimeric Antigen Receptor Neutrophils Derived from Human Pluripotent Stem Cells
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि फाइब्रोब्लास्ट एक्टिवेशन प्रोटीन को लक्षित करने वाले काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर्स के साथ इंजीनियर किए गए मानव प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल-व्युत्पन्न न्यूट्रोफिल, एक मरीन मायोकार्डियल इन्फार्क्शन मॉडल में चुनिंदा रूप से सक्रिय फाइब्रोब्लास्ट को समाप्त कर सकते हैं और हृदय की कार्यक्षमता में सुधार कर सकते हैं, जो कार्डिएक फाइब्रोसिस के उपचार के लिए एक आशाजनक इम्यूनोथेराप्यूटिक रणनीति प्रदान करता है।
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जब हृदय को गंभीर चोट लगती है, जैसे कि दिल का दौरा (हार्ट अटैक), तो यह त्वचा पर लगने वाले कट की तरह साधारण रूप से ठीक नहीं होता है। इसके बजाय, यह क्षतिग्रस्त क्षेत्र को रेशेदार ऊतकों (फाइब्रस टिश्यू) से बने एक मोटे, सख्त निशान (स्कार) के साथ भरने की कोशिश करता है। इस प्रक्रिया को कार्डिएक फाइब्रोसिस कहा जाता है, जो चोट के प्रति एक स्वाभाविक प्रतिक्रिया है, लेकिन जब यह बहुत लंबे समय तक चलती है या बहुत व्यापक हो जाती है, तो यह हृदय की मांसपेशियों को एक कठोर, अचल दीवार में बदल देती है। यह कठोरता हृदय को प्रभावी ढंग से रक्त पंप करने से रोकती है, जिससे हार्ट फेल्योर की स्थिति पैदा होती है, जो दुनिया भर में मृत्यु के प्रमुख कारणों में से एक है। दशकों से, डॉक्टर इस समस्या का इलाज उन रासायनिक संकेतों को शांत करने की कोशिश करके करते रहे हैं जो हृदय को निशान बनाने का निर्देश देते हैं, लेकिन ये दवाएं उस निशान वाले ऊतकों (स्कार टिश्यू) को नहीं हटा सकतीं जो पहले ही बन चुके हैं या उन विशिष्ट कोशिकाओं को नहीं रोक सकतीं जो इसे बना रही हैं। चुनौती इन अत्यधिक सक्रिय निशान बनाने वाली कोशिकाओं को स्वस्थ हृदय की मांसपेशियों को नुकसान पहुँचाए बिना लक्षित करने और उन्हें खत्म करने का तरीका खोजने की रही है, जिन्हें धड़कते रहने की आवश्यकता है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस समस्या के लिए एक नया दृष्टिकोण अपनाया है, जिसमें उन्होंने शरीर की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली, विशेष रूप से न्यूट्रोफिल नामक एक प्रकार की श्वेत रक्त कोशिका की ओर रुख किया है। न्यूट्रोफिल प्रतिरक्षा प्रणाली के 'प्रथम उत्तरदाता' (फर्स्ट रिस्पोंडर्स) होते हैं; वे संक्रमण से लड़ने और मलबे की सफाई करने के लिए चोट वाली जगहों पर तेजी से पहुँचते हैं, लेकिन वे अल्पजीवी होते हैं और अपना काम पूरा होते ही आमतौर पर जल्दी गायब हो जाते हैं। वैज्ञानिक यह देखना चाहते थे कि क्या वे इन कोशिकाओं को हृदय के लिए सटीक, अस्थायी क्लीनर के रूप में इंजीनियर कर सकते हैं। उन्होंने मानव स्टेम कोशिकाओं को लिया, जिनमें शरीर की किसी भी प्रकार की कोशिका बनने की क्षमता होती है, और उन्हें न्यूट्रोफिल बनने के लिए निर्देशित किया। फिर, उन्होंने इन नई कोशिकाओं को निर्देशों का एक विशेष सेट, या एक 'टारगेटिंग डिवाइस' दिया, जिसने उन्हें निशान बनाने वाली कोशिकाओं, जिन्हें फाइब्रोब्लास्ट कहा जाता है, पर मौजूद एक विशिष्ट मार्कर को पहचानने और उस पर हमला करने की अनुमति दी। यह मार्कर फाइब्रोब्लास्ट एक्टिवेशन प्रोटीन (FAP) है, जो एक चमकदार लाल झंडे की तरह है जो केवल उन कोशिकाओं पर दिखाई देता है जो नुकसान पहुँचा रही हैं, न कि स्वस्थ हृदय की मांसपेशियों पर।
इसे सफल बनाने के लिए, शोधकर्ताओं को पहले एक व्यावहारिक समस्या को हल करना था: न्यूट्रोफिल को प्रयोगशाला में उगाना और स्टोर करना बहुत कठिन है क्योंकि वे जल्दी मर जाते हैं। तैयार कोशिकाओं को जीवित रखने के बजाय, टीम ने कोशिकाओं को उनके विकास के शुरुआती चरण में, जैसे कि उनके विकास के बीच के चरण में फ्रीज करने का तरीका विकसित किया, और फिर उन्हें न्यूट्रोफिल बनने के लिए बाद में पिघलाने (थॉ) का निर्णय लिया। इससे उन्हें इन कोशिकाओं की एक विश्वसनीय आपूर्ति बनाने में मदद मिली। उन्होंने फिर स्टेम कोशिकाओं को FAP-टारगेटिंग डिवाइस के निर्देशों को ले जाने के लिए आनुवंशिक रूप से संशोधित किया। जब ये कोशिकाएं परिपक्व हुईं, तो वे इस डिवाइस को अपनी सतह पर लेकर तैयार थीं, जो FAP को खोजने के लिए तत्पर थी। शोधकर्ताओं ने परीक्षण किया कि क्या ये इंजीनियर की गई कोशिकाएं अपने सामान्य कार्यों, जैसे कि रासायनिक संकेतों की ओर बढ़ना और बैक्टीरिया को मारने के लिए ऑक्सीजन के विस्फोट छोड़ना, अभी भी कर सकती हैं। उन्होंने पाया कि ये कोशिकाएं सामान्य न्यूट्रोफिल की तरह ही अच्छी तरह से काम करती थीं, जिससे यह सिद्ध हुआ कि टारगेटिंग डिवाइस जोड़ने से उनकी प्राकृतिक क्षमताओं में कोई बाधा नहीं आई।
अगला कदम यह देखना था कि क्या ये कोशिकाएं हृदय की मांसपेशियों को नुकसान पहुँचाए बिना निशान बनाने वाली कोशिकाओं को वास्तव में ढूंढ और नष्ट कर सकती हैं। टीम ने प्रयोगशाला में हृदय ऊतक के छोटे, तीन-आयामी मॉडल विकसित किए, जिनमें हृदय की मांसपेशी कोशिकाएं और निशान बनाने वाले सक्रिय फाइब्रोब्लास्ट दोनों शामिल थे। जब उन्होंने इंजीनियर की गई न्यूट्रोफिल कोशिकाओं को इन मॉडलों में डाला, तो कोशिकाओं ने फाइब्रोब्लास्ट पर धावा बोल दिया और उनकी संख्या में काफी कमी ला दी। महत्वपूर्ण रूप से, उसी मॉडल में मौजूद हृदय की मांसपेशी कोशिकाएं स्वस्थ रहीं और उनमें क्षति के कोई लक्षण नहीं दिखे। इसके विपरीत, जब उन्होंने सामान्य, बिना संशोधित न्यूट्रोफिल का उपयोग किया, तो हृदय की मांसपेशी कोशिकाओं को कुछ नुकसान हुआ। इससे पता चला कि इंजीनियर की गई कोशिकाएं इतनी सटीक थीं कि वे खराब कोशिकाओं को लक्षित कर सकीं जबकि अच्छी कोशिकाओं को अकेला छोड़ दिया। शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि इंजीनियर की गई कोशिकाओं ने फाइब्रोब्लास्ट के साथ एक मजबूत संबंध बनाया, जो एक हाथ मिलाने (हैंडशेक) जैसा था, इससे पहले कि वे हमला करतीं, जिसने यह समझाने में मदद की कि उन्होंने गलत लक्ष्यों पर प्रहार करने से कैसे परहेज किया।
यह समझने के लिए कि यह उपचार वास्तविक हृदय में कब सबसे अच्छा काम करेगा, शोधकर्ताओं ने चूहों के बड़े जेनेटिक डेटा संग्रहों का अध्ययन किया, जिन्हें हृदय की चोट लगी थी। वे यह जानना चाहते थे कि निशान बनाने वाली कोशिकाएं कब प्रकट होती हैं और वे कब सबसे अधिक सक्रिय होती हैं। डेटा ने दिखाया कि जबकि प्रतिरक्षा प्रणाली चोट के तुरंत बाद हृदय की ओर दौड़ पड़ती है, निशान बनाने वाली विशिष्ट कोशिकाएं कुछ दिनों बाद सबसे अधिक सक्रिय होती हैं। इस समय के आधार पर, शोधकर्ताओं ने दिल के दौरे के चार दिन बाद चूहों में इस उपचार का परीक्षण करने का निर्णय लिया, जो एक ऐसा समय था जब निशान बनाने वाली कोशिकाएं मौजूद थीं लेकिन हृदय अभी भी संवेदनशील अवस्था में था। उन्होंने इंजीनियर की गई न्यूट्रोफिल को चूहों में इंजेक्ट किया और एक सप्ताह तक उनके हृदय के कार्य की निगरानी की।
परिणाम उत्साहजनक थे। जिन चूहों को इंजीनियर न्यूट्रोफिल मिले, उनमें एक हानिरहित नमक के घोल (सॉल्ट वॉटर सॉल्यूशन) या बिना संशोधित न्यूट्रोफिल प्राप्त करने वाले चूहों की तुलना में रक्त पंप करने की क्षमता बहुत बेहतर बनी रही। पहले सप्ताह के अंत तक, उपचारित चूहों के हृदय काफी बेहतर तरीके से कार्य कर रहे थे। जब शोधकर्ताओं ने दो सप्ताह बाद चूहों के हृदय की जांच की, तो उन्होंने देखा कि उपचारित चूहों में नियंत्रण समूह (कंट्रोल ग्रुप) की तुलना में कम निशान ऊतक (स्कार टिश्यू) और मोटी हृदय की दीवारें थीं, हालांकि इस शुरुआती परीक्षण में निशान के आकार में अंतर सांख्यिकीय रूप से निर्णायक नहीं था। अध्ययन ने यह भी पुष्टि की कि मानव कोशिकाएं सफलतापूर्वक रक्तप्रवाह से चूहों के घायल हृदय ऊतकों में चली गईं। हालांकि शोधकर्ता चेतावनी देते हैं कि दीर्घकालिक सुरक्षा और प्रभावशीलता को पूरी तरह से समझने के लिए और अधिक काम की आवश्यकता है, लेकिन यह अध्ययन इस बात का पुख्ता प्रमाण प्रदान करता है कि निशान बनाने वाली कोशिकाओं को लक्षित करने और हटाने के लिए इंजीनियर की गई, अल्पजीवी प्रतिरक्षा कोशिकाओं का उपयोग करना एक व्यवहार्य रणनीति है। यह हृदय की कठोरता के मूल कारण को सीधे संबोधित करके हार्ट फेल्योर के इलाज के लिए एक नया मार्ग प्रदान करता है, न कि केवल लक्षणों का प्रबंधन करता है।
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