Targeting Cardiac Fibrosis with Chimeric Antigen Receptor Neutrophils Derived from Human Pluripotent Stem Cells
这项研究表明，通过工程化改造，使人类多能干细胞衍生的中性粒细胞能够靶向纤维母细胞激活蛋白，从而选择性地消除活化的纤维母细胞并改善小鼠心肌梗死模型中的心脏功能，为治疗心脏纤维化提供了一种极具前景的免疫治疗策略。
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当心脏遭受严重损伤（如心肌梗死）时，它并不会像皮肤上的伤口那样简单地愈合。相反，它会尝试用一层由纤维组织构成的厚实、僵硬的疤痕来修补受损区域。这一过程被称为心脏纤维化，是针对损伤的一种自然反应；但如果这种反应持续时间过长或程度过重，它就会将心肌变成一堵僵硬、无法屈伸的墙。这种僵硬感会阻碍心脏有效地泵血，导致心力衰竭，而心力衰竭仍是全球范围内导致死亡的主要原因之一。几十年来，医生们一直试图通过抑制那些指示心脏产生疤痕的化学信号来治疗这一问题，但这些药物既无法移除已经形成的疤痕组织，也无法阻止制造这些组织的特定细胞。挑战在于，如何找到一种方法，在不伤害需要持续跳动的心脏健康肌肉的前提下，精准地定位并清除这些过度活跃的造疤细胞。
一组研究人员通过转向人体自身的免疫系统——特别是被称为中性粒细胞的一种白细胞——探索了解决这一问题的新方法。中性细胞是免疫系统的第一响应者；它们冲向损伤部位以对抗感染并清理碎片，但它们寿命很短，通常在完成任务后会迅速消失。科学家们希望看看能否通过工程化手段，将这些细胞改造为心脏的精密、临时“清洁工”。他们利用具有发育成为体内任何类型细胞潜力的原始人类干细胞，引导它们发育成为中性粒细胞。随后，他们为这些新细胞植入了特殊的指令集，即一个“靶向装置”，使其能够识别并攻击一种存在于疤痕生成细胞（即成纤维细胞）表面的特定标记物。这种标记物被称为成纤维细胞激活蛋白（FAP），它就像一面只有在引起损伤的细胞上才会出现的红色旗帜，而健康的肌肉细胞上则没有。
为了使这一方案奏效，研究人员首先必须解决一个实际问题：中性粒细胞在实验室中极难培养和储存，因为它们死亡得很快。与其试图维持这些成熟细胞的存活，团队开发出一种方法，将细胞冻结在发育的早期阶段（类似于生长过程中的中间步骤），稍后再将其解冻以完成向中性粒细胞的转变。这使他们能够建立可靠的细胞供应。随后，他们对干细胞进行了基因改造，使其携带靶向装置的指令。当这些细胞成熟时，它们便携带了该装置并准备好寻找成纤维细胞激活蛋白。研究人员测试了这些工程化细胞是否仍能履行其正常职责，例如向化学信号移动以及释放氧气爆发来杀灭细菌。他们发现，这些细胞的功能与正常的中性粒细胞一样出色，证明添加靶向装置并未破坏它们的天然能力。
下一步是观察这些细胞是否真的能在不伤害心肌的情况下，找到并摧毁造疤细胞。团队在实验室中培育了微小的三维心脏组织模型，其中包含了心肌细胞和构建疤痕的激活态成纤维细胞。当他们将工程化中性粒细胞引入这些模型时，细胞群迅速包围了成纤维细胞，并显著减少了其数量。至关重要的是，同一模型中的心肌细胞保持健康，未显示出任何损伤迹象。相比之下，当使用未经修改的普通中性粒细胞时，心肌细胞确实受到了伤害。这表明工程化细胞具有足够的精确度，能够针对坏细胞进行打击，同时留下好细胞。研究人员还观察到，工程化细胞在发起攻击前，会与成纤维细胞形成一种紧密的连接，类似于一次“握手”，这有助于解释它们是如何避免误伤其他目标的。
为了了解这种疗法在真实心脏中何时效果最佳，研究人员查看了大量关于受损小鼠的遗传数据。他们想确切知道造疤细胞何时出现以及何时最为活跃。数据显示，虽然免疫系统会在受伤后立即冲向心脏，但特定的造疤细胞会在几天后变得最为活跃。基于这一时机，研究人员决定在心脏病发作四天后对小鼠进行测试，此时造疤细胞已经存在，但心脏仍处于脆弱状态。他们将工程化中性粒细胞注射到小鼠体内，并在接下来的周内监测其心脏功能。
结果令人振奋。与接受生理盐水或未经修改的中性粒细胞的小鼠相比，接受工程化中性粒细胞治疗的小鼠保持了更强的泵血能力。在第一周结束时，接受治疗的小鼠心脏功能明显优于对照组。当研究人员在两周后检查心脏时，他们发现治疗组小鼠的疤痕组织较少且心壁较厚，尽管在这一早期试验中，疤痕大小的差异在统计学上尚不具有决定性意义。研究还证实，人类细胞成功地从血液循环进入了小鼠受损的心脏组织。尽管研究人员提醒，仍需更多工作来全面了解其长期安全性和有效性，但这项研究提供了有力证据，证明利用工程化的、短寿命的免疫细胞来靶向并移除造疤细胞是一种可行的策略。它为通过直接解决导致心脏变硬的根源，而非仅仅管理症状，从而治疗心力衰竭提供了一条新的路径。
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