Dietary serine and glycine restriction delays cancer-associated cachexia

Il cancro è spesso considerato una malattia in cui le cellule stesse del corpo si rivoltano contro il paziente, ma il suo effetto più devastante è frequentemente un collasso sistemico noto come cachessia. Questa condizione non è semplicemente una perdita di appetito o un fallimento nel mangiare a sufficienza; è una complessa sindrome metabolica in cui il corpo inizia a consumare il proprio grasso e i propri muscoli, portando a una grave debolezza e a una ridotta capacità di tollerare i trattamenti. Per decenni, gli sforzi medici per invertire questo deperimento si sono concentrati sul fornire ai pazienti più nutrienti, eppure questi approcci dietetici convenzionali hanno ampiamente fallito nel fermare il declino. La visione prevalente è stata che il tumore guidi questa distruzione e che l'unico modo per aiutare l'ospite sia affamare il cancro o semplicemente fornire più carburante. Tuttavia, una nuova linea di ricerca suggerisce che la risposta del corpo a specifici nutrienti potrebbe essere altrettanto critica della crescita del tumore, e che la soluzione al deperimento potrebbe non risiedere nell'aggiungere più cibo, ma nel rimuovere con cura specifici componenti dalla dieta.

I ricercatori del Francis Crick Institute di Londra hanno indagato se la restrizione di due specifici mattoni della vita, gli amminoacidi serina e glicina, potesse alterare il corso del cancro nei topi. In una serie di esperimenti che coinvolgevano diversi tipi di cancro al polmone e al pancreas, hanno scoperto che una dieta priva di questi due nutrienti innesca un profondo cambiamento nel metabolismo dell'ospite. Questo cambiamento non si limita a rallentare il tumore; cambia fondamentalmente il modo in cui il corpo gestisce lo stress e l'infiammazione, ritardando efficacementamente l'insorgenza del deperimento anche quando il cancro stesso continua a crescere. I risultati suggeriscono che la chiave per sopravvivere al cancro possa comportare l'addestramento della resilienza metabolica del corpo piuttosto che attaccare direttamente il tumore.

Per capire come funzioni, il team ha prima osservato cosa accade ai topi sani quando vengono nutriti con una dieta priva di serina e glicina. Questi animali hanno perso peso, ma la perdita è stata quasi interamente dovuta a una riduzione del grasso corporeo, mentre la massa muscolare e la forza sono rimaste intatte. I topi mangiavano meno, in particolare durante le ore notturne di attività, e i loro corpi si sono adattati bruciando il grasso in modo più efficiente. Fondamentalmente, questo stato più magro non li ha resi malati; sono rimasti attivi e sani, suggerendo che il corpo potesse adattarsi a questa restrizione di nutrienti senza subire le consuete conseguenze della malnutrizione. Questo ha stabilito una linea di base: la rimozione di questi amminoacidi crea uno stato metabolico specifico nell'ospite che è distinto dalla semplice malnutrizione.

I ricercatori hanno poi introdotto tumori in questi topi per vedere come questo stato dietetico interagirebbe con il cancro. Hanno utilizzato due diversi modelli di cancro al polmone. Nel primo modello, i tumori erano sensibili alla dieta, il che significa che la mancanza di serina e glicina rallentava la crescita del cancro. In questo caso, i topi vivevano più a lungo e la perdita di peso era ritardata. Tuttavia, la scoperta più sorprendente è arrivata dal secondo modello, in cui i tumori erano completamente resistenti alla dieta. Il cancro in questi topi cresceva con la stessa velocità di quello nei topi che consumavano una dieta normale, e i tumori avevano le stesse dimensioni quando gli animali raggiungevano la fine dello studio. Eppure, nonostante l'identico carico tumorale, i topi con la dieta ristretta non deperivano. Hanno mantenuto il peso corporeo e le riserve di grasso molto più a lungo rispetto al gruppo di controllo. Ciò ha dimostrato che la protezione contro il deperimento non era un effetto collaterale della riduzione del tumore; era un risultato diretto dell'adattamento del corpo alla dieta.

Scavando più a fondo nella biologia di questi topi protetti, il team ha scoperto che il fegato era il sito primario di questa riprogrammazione metabolica. Nei topi con la dieta ristretta, il fegato ha aumentato la produzione di glutatione, un potente antiossidante che protegge le cellule dai danni. Allo stesso tempo, il fegato ha modificato il modo in cui elabora i grassi, scomponendo i lipidi in un modo che riduce l'accumulo di sottoprodotti tossici e ossidati. Nei topi di controllo, la presenza del tumore portava a un accumulo di queste specie lipidiche nocive e a un aumento dell'infiammazione sistemica, che è un noto motore della perdita di muscoli e grasso. La dieta ristretta ha efficacementamente spento questo incendio infiammatorio. I topi presentavano livelli inferiori di segnali infiammatori nel sangue, meno cellule immunitarie che accorrevano al tumore e meno evidenza di stress ossidativo in tutto il corpo.

Per confermare che l'infiammazione fosse la chiave motrice del deperimento, i ricercatori hanno trattato un gruppo separato di topi con un potente farmaco antinfiammatorio chiamato desametasone. Anche se questi topi mangiavano una dieta normale, il farmaco imitava gli effetti protettivi della dieta ristretta. I topi trattati hanno mantenuto più grasso corporeo e avevano livelli inferiori di marcatori infiammatori, proprio come i topi con la dieta priva di serina e glicina. Questo esperimento ha collegato i due fenomeni: la dieta funzionava perché sopprimeva la cascata infiammatoria che normalmente spinge il corpo a consumare se stesso. I ricercatori hanno anche notato che la dieta riduceva i livelli di specifiche citochine, che sono messaggeri chimici che segnalano al corpo di degradare i tessuti, supportando ulteriormente l'idea che la dieta agisca come un freno al processo di deperimento.

Lo studio ha esaminato anche il cancro al pancreas, una malattia nota per essere particolarmente aggressiva e resistente ai cambiamenti dietetici. Anche in questo modello, dove il tumore non rispondeva alla mancanza di serina e glicina, i topi con la dieta ristretta sono stati meglio rispetto a quelli con una dieta standard. Hanno perso meno grasso viscerale, hanno mantenuto una migliore funzione muscolare e hanno mostrato livelli inferiori di marcatori di stress nel sangue. La dieta sembrava indurre uno stato di resilienza metabolica nell'ospite, rendendo il corpo meno suscettibile ai segnali tossici emessi dal tumore. Ciò suggerisce che l'approccio potrebbe essere ampiamente utile, aiutando potenzialmente i pazienti con vari tipi di cancro che non rispondono al targeting metabolico diretto.

Le implicazioni di queste scoperte sfidano la visione consolidata secondo cui l'unico modo per combattere il deperimento legato al cancro sia aumentare l'apporto calorico. Inveve, i dati puntano a un modello in cui limitare specifici nutrienti può preparare il metabolismo dell'ospite a resistere allo stress della malattia. Riducendo lo stress ossidativo e calmando la risposta infiammatoria, la dieta permette al corpo di preservare le proprie riserve energetiche e la massa muscolare per più tempo. Sebbene lo studio sia stato condotto su topi e siano necessarie ulteriori ricerche per determinare se questi risultati si traducano in esseri umani, il lavoro offre una nuova prospettiva sull'assistenza oncologica. Suggerisce che la battaglia contro il cancro non riguarda solo il tumore, ma l'ambiente metabolico in cui esso cresce, e che curare attentamente quell'ambiente potrebbe fornire uno strumento potente per migliorare la qualità della vita dei pazienti che affrontano questa devastante malattia.