Dietary serine and glycine restriction delays cancer-associated cachexia

がんは、しばしば自分自身の細胞が患者に牙をむく病気と考えられがちですが、その最も壊滅的な影響は、しばさ「カヘキシア（悪液質）」として知られる全身性の崩壊です。この状態は、単なる食欲不振や摂取不足ではありません。それは、体が自らの脂肪や筋肉を消費し始め、深刻な衰弱や治療への耐性低下を招く複雑な代謝症候群です。数十年にわたり、この消耗を食い止めるための医学的努力は、患者に栄養をより多く摂取させることに焦点を当ててきましたが、従来の食事療法はほとんどの場合、この衰退を止めることに失敗してきました。支配的な見解は、腫瘍がこの破壊を駆動しており、ホスト（宿主）を助ける唯一の方法は、がんを飢えさせるか、あるいは単に燃料を補給することであるというものでした。しかし、新たな研究の潮流は、特定の栄養素に対する体の反応が、腫瘍の成長と同じくらい重要である可能性を示唆しています。つまり、消耗への解決策は、単に食べ物を増やすことではなく、食事から特定の成分を慎重に取り除くことにあるかもしれないというのです。

ロンドンのフランシス・クリック研究所の研究者たちは、2つの特定の生命の構成要素であるアミノ酸、セリンとグリシンを制限することが、マウスにおけるがんの経過を変化させることができるかどうかを調査しました。さまざまな種類の肺がんと膵臓がんを用いた一連の実験において、彼らはこれら2つの栄養素を欠いた食事が、ホストの代謝に劇的な変化を引き起こすことを発見しました。この変化は、単に腫瘍の成長を遅らせるだけではありません。それは、体がストレスや炎症に対処する方法を根本的に変え、たとえがん自体が成長し続けている場合でも、消耗の発生を効果的に遅らせるのです。この知見は、がんを生き延びる鍵は、腫瘍を直接攻撃することではなく、体の代謝の回復力を再構築することにある可能性を示唆しています。

この仕組みを理解するために、研究チームはまず、セリンとグリシンを含まない食事を与えられた健康なマウスに何が起こるかを観察しました。これらのマウスは体重が減少しましたが、その減少はほぼすべて体脂肪によるものであり、筋肉量と筋力は維持されていました。マウスは、特に活動的な夜間の時間帯に食べる量が減りましたが、体は脂肪をより効率的に燃焼させることで適応していました。決定的なことに、この痩せた状態は彼らを病気にすることはありませんでした。彼らは活動的で健康であり、これは体が飢餓の通常の結末を経験することなく、この栄養制限に適応できることを示唆しています。これにより、セリンとグリシンを取り除くことは、単なる栄養失調とは異なる、特定の代謝状態を作り出すものであるという基準が確立されました。

次に、研究者たちは腫瘍をこれらのマウスに導入し、この食事状態ががんとどのように相互作用するかを調べました。彼らは2つの異なる肺がんモデルを使用しました。第1のモデルでは、腫瘍は食事に対して感受性があり、セリンとグリシンの欠乏ががんの成長を抑制しました。この場合、マウスの生存期間は延び、体重減少も遅延しました。しかし、より驚くべき発見は、第2のモデルにおいて起こりました。そこでは、腫瘍は食事に対して完全に抵抗性を示しました。このマウスにおけるがんは、通常の食事を摂っているマウスと同様の速さで成長し、研究終了時における腫瘍のサイズも同じでした。それにもかかわらず、腫瘍の負担は同一であったにもかかわらず、制限食を与えられたマウスは衰弱しませんでした。彼らは対照群よりもはるかに長く、体重と脂肪貯蔵を維持しました。これは、消耗に対する保護が腫瘍の縮小による副作用ではなく、食事に対するホストの体の適応による直接的な結果であることを証明しました。

この保護メカニズムを深く掘り下げるために、チームは肝臓がこの代謝再プログラミングの主要な部位であることを突き止めました。制限食を与えられたマウスでは、肝臓が細胞の損傷から細胞を保護する強力な抗酸化物質であるグルタチオンの生成を増加させていました。同時に、肝臓は脂質の処理方法を変化させ、毒性のある酸化された副産物の蓄積を減少させる方法で脂質を分解していました。対照群のマウスでは、腫瘍の存在によってこれらの有害な脂質種が蓄積し、全身性の炎症が急増しました。これは筋肉や脂肪の減少を引き起こす既知の要因です。制限食は、この炎症の火を効果的に鎮めていました。マウスは血液中の炎症信号が低く、腫瘍へ駆けつける免疫細胞も少なく、体内全体における酸化ストレスの証拠も少なかったのです。

炎症が消耗の主要な要因であることを確認するために、研究者たちは別のマウスグループに対し、デキサメタゾンと呼ばれる強力な抗炎症薬を投与しました。これらのマウスは通常の食事を摂っていましたが、その薬は制限食による保護効果を模倣しました。処置を受けたマウスは、制限食を与えられたマウスと同様に、より多くの体脂肪を保持し、炎症マーカーのレベルも低くなっていました。この実験により、両者の現象が結びつきました。つまり、食事は、体が自らを消費することを引き起こす炎症の連鎖を抑制することによって機能したのです。研究者たちはまた、この食事が、組織の分解を指令する化学伝達物質である特定のサイトカインのレベルを減少させていることにも注目しました。これは、食事が消耗プロセスに対するブレーキとして機能しているという考えをさらに裏付けるものです。

研究はまた、食事の変化に対して特に攻撃的で抵抗力が強いことで知られる膵臓がんについても調査しました。このモデルにおいても、腫瘍がセリンとグリシンの欠乏に反応しなかったにもかかわらず、制限食を与えられたマウスは標準的な食事を与えられたマウスよりも良好な経過をたどりました。彼らは内臓脂肪の減少が少なく、筋肉機能をより良く維持し、血液中のストレスマーカーも低い値を示しました。この食事は、ホストに代謝の回復力を誘導し、腫瘍から放出される毒性信号に対する体の感受性を低下させているようでした。このことは、このアプローチが、直接的な代謝標的化には反応しない様々な種類のがん患者に対して、広く有用である可能性を示唆しています。

これらの知見は、がんに関連する消耗に対抗する唯一の方法は、カロリー摂取量を増やすことであるという長年の仮説に異を唱えるものです。代わりに、データは、特定の栄養素を制限することで、ホストの代謝を疾患のストレスに耐えられるように準備できるというモデルを指し示しています。酸化ストレスを軽減し、炎症反応を鎮めることで、食事は体がエネルギー貯蔵や筋肉量をより長く維持することを可能にします。本研究はマウスを用いたものであり、これらの結果が人間にどのように当てはまるかを判断するにはさらなる研究が必要ですが、この研究はがんケアに新しい視点を提供しています。それは、がんとの戦いは単に腫瘍との戦いではなく、腫瘍が成長する代謝環境との戦いであり、その環境を注意深く整えることが、この壊滅的な病に直面している患者の生活の質を向上させるための強力な手段となり得ることを示唆しているのです。