Dietary serine and glycine restriction delays cancer-associated cachexia

癌症通常被认为是一种人体自身细胞反噬患者的疾病，但其最毁灭性的影响往往是一种被称为“恶病质”（cachexia）的全身性崩溃。这种状况不仅仅是食欲不振或进食不足，而是一种复杂的代谢综合征，即身体开始消耗自身的脂肪和肌肉，导致严重的虚弱并降低对治疗的耐受能力。几十年来，旨在逆转这种消瘦现象的医学努力一直集中在为患者提供更多营养，然而这些传统的饮食方法在阻止病情恶化方面大多失败了。主流观点认为，肿瘤驱动了这种破坏，而帮助宿主的唯一方法就是饿死癌症或仅仅提供更多燃料。然而，一种新的研究方向表明，身体对特定营养素的反应可能与肿瘤的生长同样关键，而解决消瘦问题的方案可能不在于增加食物，而在于仔细剔除饮食中的特定成分。

伦敦弗朗西斯·克里克研究所（Francis Francis Crick Institute）的研究人员调查了限制两种生命的基本构建模块——氨基酸丝氨酸（serine）和甘氨酸（glycine）是否能改变小鼠癌症的进程。在一系列涉及不同类型肺癌和胰腺癌的实验中，他们发现缺乏这两种营养素的饮食会引发宿主代谢的深刻转变。这种转变不仅减缓了肿瘤的生长，还从根本上改变了身体处理压力和炎症的方式，甚至在癌症本身持续生长的情况下，也有效地延迟了恶病质的发生。这些发现表明，在癌症中生存的关键可能涉及重新训练身体的代谢韧性，而非仅仅直接攻击肿瘤。

为了理解这一机制是如何运作的，研究团队首先观察了喂食不含丝氨酸和甘氨酸饮食的健康小鼠时发生了什么。这些动物确实体重减轻了，但这种减轻几乎完全是由于体脂的减少，而它们的肌肉量和力量保持完好。这些小鼠进食量减少，特别是在活跃的夜间时段，并且它们的身体通过更高效地燃烧脂肪来进行适应。至关重要的是，这种消瘦状态并未让它们生病；它们依然保持活跃且健康，这表明身体可以适应这种营养限制，而不必承受通常的饥饿后果。这建立了一个基准：移除这些氨基酸创造了一种特定的代谢状态，这种状态与单纯的营养不良截然不同。

随后，研究人员将肿瘤引入这些小鼠体内，以观察这种饮食状态如何与癌症相互作用。他们使用了两种不同的肺癌模型。在第一种模型中，肿瘤对该饮食具有敏感性，这意味着缺乏丝氨酸和甘氨酸减缓了癌症的生长。在这种情况下，小鼠寿命延长，体重减轻也被延迟了。然而，更令人惊讶的发现来自第二种模型，其中肿瘤对该饮食完全具有抗性。这些小鼠体内的癌症生长速度与食用正常饮食的小鼠一样快，且在实验结束时肿瘤大小也基本一致。然而，尽管肿瘤负荷相同，接受限制饮食的小鼠并没有消瘦。它们比对照组更长时间地维持了体重和脂肪储备。这证明了对抗消瘦的保护作用并非肿瘤缩小的副作用，而是宿主身体适应饮食的直接结果。

通过深入研究这些受保护小鼠的生物学特征，团队发现肝脏是这种代谢重编程的主要场所。在接受限制饮食的小鼠中，肝脏增加了谷胱甘肽（一种保护细胞免受损伤的强效抗氧化剂）的产量。同时，肝脏改变了脂肪的处理方式，通过分解脂质来减少有毒、氧化的副产物的积累。在对照组小鼠中，肿瘤的存在导致了这些有害脂质物种的堆积以及全身性炎症的激增，而这正是导致肌肉和脂肪流失的已知驱动因素。限制饮食有效地平息了这场“炎症之火”。这些小鼠血液中的炎症信号水平较低，涌向肿瘤的免疫细胞较少，且全身范围内氧化应激的证据也较少。

为了证实炎症是关键驱动因素，研究人员用一种名为地塞米松（dexamethasone）的强效抗炎药物治疗了另一组小鼠。尽管这些小鼠食用的是正常饮食，但该药物模拟了限制饮食的保护效果。接受药物处理的小鼠保留了更多的体脂，并具有较低的炎症标记物，与采取丝氨酸和甘氨酸限制饮食的小鼠表现一致。这一实验将两种现象联系了起来：该饮食之所以有效，是因为它抑制了通常触发身体自我消耗的炎症级联反应。研究人员还注意到，该饮食降低了特定细胞因子（即发出指令让身体分解组织的化学信使）的水平，进一步支持了该饮食作为消瘦过程“制动器”的观点。

研究还观察了胰腺癌，这是一种以侵略性强且对饮食改变具有高度抗性而闻名的疾病。即使在这种模型中，即肿瘤对缺乏丝氨酸和甘氨酸的饮食没有反应，限制饮食的小鼠表现仍优于标准饮食组。它们损失的内脏脂肪较少，维持了较好的肌肉功能，并在血液中显示出较低的压力标记物。这种饮食似乎诱导了一种宿主的代谢韧性状态，使身体不易受到肿瘤释放的有毒信号的影响。这表明该方法可能具有广泛的适用性，潜在地帮助那些对直接代谢靶向治疗无反应的各类癌症患者。

这些发现挑战了长期以来的假设，即对抗癌症相关消瘦的唯一方法是增加热量摄入。相反，数据指向了一种模型：通过限制特定营养素，可以预先调节宿主的代谢，使其能够抵御疾病带来的压力。通过减少氧化应激并平息炎症反应，这种饮食允许身体更长时间地保存能量储备和肌肉质量。虽然这项研究是在小鼠身上进行的，且仍需进一步研究以确定其是否能转化到人类身上，但这项工作提供了一个看待癌症的新视角。它表明，与癌症的战斗不仅关乎肿瘤，更关乎其生长的代谢环境，而通过仔细调控这一环境，或许能为面临这种毁灭性疾病的患者提供改善生活质量的有力工具。