A bivalent Lassa virus mRNA vaccine protects guinea pigs from lethal infection with Lassa virus

Nelle fitte foreste e nei villaggi rurali dell'Africa occidentale, una minaccia silenziosa e mortale persiste: la febbre di Lassa. Causata dal virus di Lassa, questa malattia provoca febbri alte, emorragie gravi e spesso la morte, togliendo la vita a migliaia di persone ogni anno. Per decenni, la comunità medica è stata priva di un vaccino autorizzato per fermarla, lasciando le comunità vulnerabili e limitando le opzioni di trattamento a un farmaco che è solo parzialmente efficace e comporta pesanti effetti collaterali. Il virus è subdolo; si nasconde all'interno del corpo ed evolve rapidamente, rendendo difficile il suo bersaglio con i vaccini tradizionali che si affidano all'addestramento del sistema immunitario a riconoscere una specifica forma superficiale. Gli scienziati sanno da tempo che la forza di difesa cellulare del corpo, le cellule T, svolge un ruolo critico nel combattere questa infezione, eppure creare un vaccino che attivi queste cellule in modo affidabile senza causare danni è rimasto una sfida formidabile.

Un team di ricercatori ha ora compiuto un passo significativo in avanti testando un nuovo tipo di design vaccinale che utilizza istruzioni genetiche per addestrare il sistema immunitario. Invece di iniettare un virus indebolito o un pezzo del virus stesso, questo approccio consegna un set di progetti molecolari — l'RNA messaggero — racchiusi in minuscole bolle di grasso protettive. Una volta all'interno del corpo, queste istruzioni dicono alle cellule di costruire proteine virali specifiche, che il sistema immunitario impara poi a riconoscere e attaccare. In questo studio, gli scienziati si sono concentrati su due proteine chiave del virus di Lassa: una che si trova sulla superficie del virus e un'altra che forma il suo nucleo interno. Volevano vedere se insegnare al corpo a riconoscere entrambe queste parti offrisse una protezione migliore rispetto all'insegnare a riconoscere solo una di esse.

I ricercatori hanno iniziato il loro lavoro in un ambiente di laboratorio controllato utilizzando i topi, un modello standard per testare quanto bene un vaccino possa funzionare prima di passare ad animali più complessi. Hanno creato due dosi vaccinali separate: una contenente le istruzioni per la proteina superficiale e un'altra per la proteina del nucleo interno. Hanno anche creato una dose combinata, o "bivalente", che conteneva le istruzioni per entrambe le proteine contemporaneamente. Quando hanno sfidato i topi vaccinati con una dose letale di un virus progettato per mimare gli effetti pericolosi della febbre di Lassa, i risultati sono stati sorprendenti. I topi che avevano ricevuto i vaccini a singola proteina sono sopravvissuti con alti tassi, ma non perfettamente; alcuni si sono ammalati comunque. Tuttavia, i topi che avevano ricevuto il vaccino combinato erano completamente protetti, sopravvivendo alla sfida letale senza alcun segno di malattia. Ciò è accaduto anche quando i ricercatori hanno utilizzato una quantità molto minore di materiale vaccinale, suggerendo che mescolare le due istruzioni insieme renda la risposta immunitaria più efficiente e potente.

Un esame più approfondito della reazione del sistema immunitario ha rivelato perché questa combinazione funzionasse così bene. I ricercatori hanno scoperto che i vaccini non producevano la consueta ondata di anticorpi neutralizzanti su cui molti vaccini si affidano per bloccare un virus. Invece, la protezione derivava quasi interamente dalle cellule T, i soldati specializzati del sistema immunitario che cacciano e distruggono le cellule infette. Il vaccino combinato ha addestrato con successo i topi a produrre un robusto esercito di queste cellule, prendendo di mira specificamente le firme uniche sia delle proteine superficiali che di quelle interne. Identificando le parti esatte di queste proteine che le cellule T riconoscevano, il team ha confermato che il vaccino stava insegnando al sistema immunitario a individuare il virus da più angolazioni, creando una rete di sicurezza che un vaccino a bersaglio singolo non poteva fornire.

Per garantire che questi risultati non fossero solo una particolarità del modello murino, il team si è spostato su un test più rigoroso utilizzando i porcellini d'India, che sono altamente suscettibili al vero virus di Lassa e sviluppano sintomi molto simili a quelli umani. Hanno vaccinato questi animali con la formula combinata e poi li hanno esposti a una dose reale e letale del virus. I risultati hanno rispecchiato perfettamente gli esperimenti sui topi. Ogni porcellino d'India che aveva ricevuto il vaccino bivalente è sopravvissuto all'infezione, non mostrando perdita di peso o febbre, mentre gli animali non vaccinati sono soccorsi a causa della malattia. Sorprendentemente, questa protezione completa è stata raggiunta anche con una dose molto bassa di materiale vaccinale. Proprio come nei topi, i porcellini d'India vaccinati non hanno prodotto forti anticorpi neutralizzanti, rafforzando la conclusione che la difesa cellulare, guidata dall'approccio a doppia proteina, fosse la chiave della sopravvivenza.

Lo studio ha anche affrontato una preoccupazione comune nello sviluppo di vaccini: se la capacità del virus di cambiare il proprio codice genetico avrebbe reso il vaccino inutile. I ricercatori hanno esaminato le sequenze genetiche del virus da diverse regioni e hanno scoperto che le parti specifiche delle proteine bersaglio delle cellule T rimanevano ampiamente invariate tra i diversi ceppi. Ciò suggerisce che la capacità del vaccino di addestrare il sistema immunitario a riconoscere queste regioni stabili e invariate potrebbe offrire una protezione ampia contro varie forme del virus in circolazione. Sebbene la ricerca sia ancora nella fase preclinica e non sia stata ancora testata sugli esseri umani, i risultati forniscono un motivo convincente per perseguire questa strategia a doppia proteina. Combinando le istruzioni superficiali e interne, il vaccino sembra offrire uno scudo più robusto ed efficiente, permettendo potenzialmente dosi inferiori e una maggiore protezione di fronte a un virus che da tempo elude una prevenzione efficace.