A bivalent Lassa virus mRNA vaccine protects guinea pigs from lethal infection with Lassa virus

在西非茂密的森林和农村村庄中，一种无声且致命的威胁一直存在着：拉萨热。这种由拉萨病毒引起的疾病会导致高烧、严重出血，并经常导致死亡，每年夺走数千人的生命。几十年来，医学界一直缺乏能够阻止它的获批疫苗，使得社区处于脆弱状态，而治疗手段仅限于一种部分有效且副作用沉重的药物。这种病毒非常狡猾；它隐藏在体内并快速进化，使得传统的疫苗难以对其进行针对性打击，因为这些疫苗依赖于训练免疫系统去识别特定的表面形状。科学家们早已知道，人体内的细胞防御力量——T细胞，在对抗这种感染中起着至关重要的作用，然而，开发出一种能够可靠地触发这些细胞而不造成伤害的疫苗，仍然是一个艰巨的挑战。

现在，一个研究小组通过测试一种使用遗传指令来训练免疫系统的全新疫苗设计，取得了重大进展。这种方法并非注射减毒病毒或病毒的一部分，而是递送一套分子蓝图——信使RNA（messenger RNA），并将其封装在微小的保护性脂肪泡中。一旦进入体内，这些指令会指示细胞构建特定的病毒蛋白，随后免疫系统便会学习识别并攻击这些蛋白质。在这项研究中，科学家们专注于来自拉萨病毒的两种关键蛋白：一种位于病毒表面，另一种构成其内部核心。他们想看看，通过教导身体同时识别这两个部分，是否能比只教导识别其中一个部分提供更好的保护。

研究人员首先在受控的实验室环境中利用小鼠开展工作，小鼠是测试疫苗在进入更复杂的动物实验前效果的标准模型。他们创建了两种独立的疫苗剂量：一种包含表面蛋白的指令，另一种包含内部核心蛋白的指令。他们还创建了一种组合的，或称“二价”的剂量，其中包含了两种蛋白质的指令。当研究人员用一种旨在模拟拉萨热危险效应的工程化病毒对接受过疫苗接种的小鼠进行致死量挑战时，结果令人瞩目。接受单蛋白疫苗的小鼠存活率很高，但并非完美；有些仍然会生病。然而，接受组合疫苗的小鼠则获得了完全的保护，在致命挑战下存活且没有任何生病迹象。即使研究人员使用了更少量的疫苗物质，这种情况依然发生，这表明将两种指令混合在一起可以使免疫反应更加高效且强大。

对免疫系统反应的深入观察揭示了为什么这种组合如此有效。研究人员发现，这些疫苗并没有产生许多疫苗所依赖的、用于阻断病毒的常规中和抗体。相反，保护几乎完全来自于T细胞，即免疫系统中专门负责搜寻并摧毁受感染细胞的特种士兵。这种组合疫苗成功地训练了小鼠，使其产生一支强大的细胞军队，专门针对表面蛋白和内部蛋白的独特特征。通过识别这些蛋白质中被T细胞识别的精确部分，团队证实了该疫苗正在教导免疫系统从多个角度识别病毒，从而建立了一个单一目标疫苗无法提供的安全网。

为了确保这些发现不仅仅是小鼠模型的偶然现象，团队转向了更严格的测试，使用了豚鼠，这种动物对真实的拉萨病毒高度敏感，且会表现出与人类非常相似的症状。他们用这种组合配方为这些动物接种疫苗，随后让它们暴露在真实的致死剂量病毒中。结果完美地反映了小鼠实验的结果。每一只接受了二价疫苗的豚鼠都从感染中幸存下来，没有出现体重减轻或发烧的情况，而未接种疫苗的动物则死于该病。值得注意的是，即使在使用极低剂量的疫苗物质时，也实现了这种完全保护。正如在小鼠实验中一样，接种过疫苗的豚鼠并未产生强力的中和抗体，这进一步证实了结论：由双蛋白策略驱动的细胞防御才是生存的关键。

该研究还解决了疫苗开发中的一个常见担忧：病毒改变其遗传代码的能力是否会使疫苗失效。研究人员检查了来自不同地区的病毒遗传序列，发现被T细胞识别的这些特定蛋白质部分在不同毒株之间保持着高度一致，基本没有变化。这表明，该疫苗通过训练免疫系统识别这些稳定且不变的区域，可能为应对自然界中流传的各种形式的病毒提供广泛的保护。虽然这项研究仍处于临床前阶段，尚未在人体上进行测试，但其发现为推进这种双蛋白策略提供了令人信服的理由。通过结合表面和内部的指令，该疫苗似乎能提供一个更稳健、更高效的盾牌，这使得在面对这种长期以来一直逃避有效预防手段的病毒时，能够使用更低的剂量并获得更强的保护。