PrEP-associated screening reduces N. gonorrhoeae transmission but increases case notifications among MSM: a modeling study

Problematica
La rapida espansione della profilassi pre-esposizione (PrEP) per l'HIV tra gli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM) è coincisa con un aumento dei tassi di infezioni sessualmente trasmissibili (IST) batteriche, in particolare la Neisseria gonorrhoeae (NG). Questa associazione temporale ha scatenato un dibattito sul fatto che la PrEP stia guidando una nuova epidemia di IST attraverso la compensazione del rischio comportamentale (aumento del sesso senza preservativo) o che stia mitigando la trasmissione attraverso un'intensificazione della sorveglianza clinica (screening regolari). L'impatto epidemiologico della PrEP è complesso perché coinvolge meccanismi contrastanti: la compensazione del rischio aumenta il rischio di trasmissione, mentre lo screening frequente accorcia la durata dell'infezione e interrompe le catene di trasmissione. Inoltre, l'eterogeneità delle reti sessuali e la rapida emergenza di resistenza antimicrobica in NG complicano l'interpretazione dei dati di sorveglianza. Una sfida critica consiste nel distinguere tra il reale carico della malattia (prevalenza e incidenza) e le notifiche di casi osservati, che possono essere confondute da un aumento del rilevamento di infezioni asintomatiche precedentemente non diagnosticate.

Metodologia
Gli autori hanno sviluppato un modello di trasmissione compartimentale deterministico, stratificato per attività sessuale e uso di PrEP, per valutare l'impatto della PrEP sulla dinamica della NG.

• Struttura della Popolazione: La popolazione MSM è divisa in un gruppo a bassa attività ($L$) e un gruppo ad alta attività ($H$). Il gruppo ad alta attività è ulteriormente suddiviso in utilizzatori di PrEP ($P$) e non utilizzatori ($U$).
• Dinamiche di Trasmissione: Il modello utilizza un sistema di equazioni differenziali ordinarie (ODE) per tracciare individui suscettibili, infetti sintomatici e infetti asintomatici. La trasmissione è governata dai tassi di cambio dei partner, dalle probabilità di trasmissione per ogni rapporto e dai modelli di miscelazione sessuale (assortiva vs. proporzionale).
• Parametri Clinici: Il modello incorpora esplicitamente l'interazione tra cambiamenti comportamentali (ad esempio, l'aumento della probabilità di trasmissione $\beta_P$ dovuto alla riduzione dell'uso del preservativo) e interventi clinici (ad esempio, l'aumento del tasso di test asintomatico $\tau_{P,A}$). Gli individui sintomatici vengono trattati a un tasso fisso, mentre gli asintomatici eliminano l'infezione tramite clearance naturale o tramite il test seguito da trattamento.
• Calibrazione: I parametri sono stati informati dalla letteratura demografica pubblicata e calibrati utilizzando un approccio di calcolo bayesiano approssimato (ABC) basato sulla rigetto. Parametri chiave includono la frazione di individui ad alta attività, i coefficienti di miscelazione, le probabilità di trasmissione e i tassi di test.
• Derivazione Analitica: Oltre alle simulazioni numeriche, gli autori hanno derivato semplici condizioni analitiche che governano i cambiamenti nella prevalenza endemica, nell'incidenza e nei tassi di notifica, in particolare sotto l'ipotesi di miscelazione completamente assortiva ($\epsilon = 1$).

Contributi Chiave

1. Quadro Analitico: Lo studio deriva esplicite condizioni analitiche che definiscono quando i cambiamenti nell'uso del preservativo e nello screening associati alla PrEP amplificheranno o mitigheranno la trasmissione delle IST. Ciò fornisce un'alternativa più semplice ai complessi modelli basati su reti per comprendere l'equilibrio tra rischio comportamentale e sorveglianza clinica.
2. Differenziazione delle Metriche: Il documento distingue esplicitamente la sensibilità differenziale di prevalenza, incidenza e tassi di notifica rispetto all'intensità dello screening. Dimostra che, sebbene lo screening riduca entrambi, è necessaria una frequenza di test più elevata per ottenere una riduzione netta dell'incidenza rispetto alla prevalenza.
3. Il Paradosso della Notifica: Gli autori formalizzano il meccanismo per cui i tassi di notifica possono aumentare anche quando il reale carico della malattia diminuisce. Ciò avviene perché l'intensificazione dello screening aumenta la probabilità di rilevare infezioni prima della clearance naturale, superando la riduzione del numero totale di individui infetti.

Risultati

• Riduzione di Prevalenza e Incidenza: Secondo le attuali linee guida cliniche che raccomandano lo screening trimestrale ($\tau_{P,A} \approx 4$ anno$^{-1}$), il modello prevede che lo screening associato alla PrEP sia generalmente sufficiente per ridurre sia la reale prevalenza endemica che l'incidenza della NG. Questo rimane vero anche assumendo un aumento plausibile del 50% della probabilità di trasmissione ($\beta_P$) dovuto alla compensazione del rischio. Le analisi di sensibilità confermano che questi risultati sono robusti attraverso una vasta gamma di set di parametri.
• Sensibilità Differenziale: La prevalenza è più sensibile all'aumento dell'intensità dello screening rispetto all'incidenza. Sebbene l'aumento dello screening riduca entrambi, è richiesta una frequenza di test più elevata per ottenere una riduzione netta dell'incidenza rispetto alla prevalenza.
• Aumento delle Notifiche: Il modello conferma che i tassi di notifica clinica possono aumentare significativamente a seguito dell'implementazione della PrEP, anche quando la reale prevalenza e l'incidenza sono in calo. Ciò è guidato dal rilevamento di infezioni asintomatiche precedentemente non diagnosticate. La soglia per un aumento delle notifiche è molto più bassa della soglia per un aumento della vera incidenza o prevalenza.
• Soglie dei Parametri: L'analisi suggerisce che, affinché lo screening trimestrale fallisca nel ridurre l'incidenza, la probabilità di trasmissione dovrebbe aumentare di un valore mediano del ~61%. Al contrario, un aumento relativamente piccolo della probabilità di trasmissione (mediana ~36%) è sufficiente a causare un aumento netto delle notifiche di casi.

Significatività
L'articolo sostiene che l'aumento osservato delle notifiche di NG a seguito dell'implementazione della PrEP non debba essere interpretato come prova che la PrEP stia guidando una nuova epidemia di IST. Invece, sotto ipotesi realistiche, i programmi PrEP sono destinati a ridurre la trasmissione aumentando contemporaneamente il rilevamento dei casi.

Gli autori concludono che l'attenzione della sanità pubblica dovrebbe spostarsi dal mettere in discussione se la PrEP amplifichi la trasmissione al gestire le conseguenze dell'aumento delle diagnosi di IST e del relativo trattamento. In particolare, evidenziano il rischio che un maggiore consumo di antibiotici, guidato dall'intensificazione dello screening e del trattamento dei casi rilevati, possa accelerare la diffusione della resistenza antimicrobica in Neisseria gonorrhoeae. Lo studio sottolinea l'importanza di distinguere tra i dati di sorveglianza osservati e le dinamiche sottostanti della malattia quando si valuta i programmi PrEP e si formulano raccomandazioni di sanità pubblica.