PrEP-associated screening reduces N. gonorrhoeae transmission but increases case notifications among MSM: a modeling study

Probleemstelling
De snelle opschaling van HIV-profylaxe voorafgaand aan de blootstelling (PrEP) onder mannen die seks hebben met mannen (MSM) is samengevallen met stijgende cijfers van bacteriële seksueel overdraagbare infecties (soa's), in het bijzonder Neisseria gonorrhoeae (NG). Deze temporele associatie heeft een debat ontketend over de vraag of PrEP een nieuwe soa-epidemie aanjaagt door middel van gedragsmatige risicocompensatie (toegenomen seks zonder condoom) of de transmissie beperkt door middel van geïntensiveerde klinische surveillance (regelmatige screening). De epidemiologische impact van PrEP is complex omdat het verschillende concurrerende mechanismen omvat: risicocompensatie verhoogt het transmissierisico, terwijl frequente screening de infectieduur verkort en transmissieketens onderbreekt. Bovendien compliceren seksuele netwerkheterogeniteit en de snelle opkomst van antimicrobiële resistentie bij NG de interpretatie van surveillancegegevens. Een cruciale uitdaging is het onderscheid maken tussen de werkelijke ziektelast (prevalentie en incidentie) en de geobserveerde meldingen van gevallen, die vertekend kunnen zijn door een toegenomen detectie van voorheen ongediagnosticeerde asymptomatische infecties.

Methodologie
De auteurs ontwikkelden een deterministisch compartimenteel transmissiemodel, gestratificeerd naar seksuele activiteit en PrEP-gebruik, om de impact van Prep op de NG-dynamiek te evalueren.

• Populatiestructuur: De MSM-populatie wordt verdeeld in een groep met lage activiteit ($L$) en een groep met hoge activiteit ($H$). De groep met hoge activiteit wordt verder onderverdeeld in PrEP-gebruikers ($P$) en niet-gebruikers ($U$).
• Transmissiedynamiek: Het model maakt gebruik van een systeem van gewone differentiaalvergelijkingen (ODE's) om susceptibele, symptomatische geïnfecteerde en asymptomatische geïnfecteerde individuen te volgen. Transmissie wordt bepaald door de mate van partnerwisseling, transmissiekansen per partnerschap en seksuele mengpatronen (assortatief versus proportioneel).
• Klinische parameters: Het model incorporeert expliciet de wisselwerking tussen gedragsveranderingen (bijv. een verhoogde transmissiekans $\beta_P$ door verminderd condoomgebruik) en klinische interventies (bijv. een verhoogde asymptomatische testfrequentie $\tau_{P,A}$). Symptomatische individuen worden behandeld tegen een vaste snelheid, terwijl asymptomatische individuen de infectie klaren via natuurlijke klaring of testen gevolgd door behandeling.
• Kalibratie: Parameters werden gevoed door gepubliceerde demografische literatuur en gekalibreerd met behulp van een rejection-based Approximate Bayesian Computation (ABC) benadering. Belangrijke parameters zijn onder meer het deel van de hoog-actieve individuen, mengcoëfficiënten, transmissiekansen en testfrequenties.
• Analytische afleiding: Naast numerieke simulaties hebben de auteurs eenvoudige analytische voorwaarden afgeleid die de veranderingen in endemische prevalentie, incidentie en meldingscijfers beheersen, met name onder de aanname van volledig assortatieve menging ($\epsilon = 1$).

Belangrijkste bijdragen

1. Analytisch kader: De studie leidt expliciete analytische voorwaarden af die definiëren wanneer door PrEP geassocieerde veranderingen in condoomgebruik en screening de STI-transmissie zullen versterken of mitigeren. Dit biedt een eenvoudiger alternatief voor complexe netwerkgebaseerde modellen voor het begrijpen van de balans tussen gedragsmatig risico en klinische surveillance.
2. Differentiatie van metrieken: Het artikel maakt expliciet onderscheid tussen de differentiële gevoeligheid van prevalentie, incidentie en meldingscijfers voor de intensiteit van screening. Het toont aan dat hoewel screening de prevalentie direct verlaagt door de infectieduur te verkorten, het effect op de incidentie wordt gedempt door de gelijktijdige reductie in het geïnfecteerde reservoir.
3. Het meldingparadox: De auteurs formaliseren het mechanisme waardoor meldingscijfers kunnen stijgen, zelfs wanneer de werkelijke ziektelast afneemt. Dit gebeurt omdat geïntensiveerde screening de waarschijnlijkheid vergroot om infecties te detecteren voordat natuurlijke klaring optreedt, wat het effect van de reductie in het totaal aantal geïnfecteerde personen overtreft.

Resultaten

• Reductie van prevalentie en incidentie: Onder de huidige klinische richtlijnen die kwartaal-screening aanbevelen ($\tau_{P,A} \approx 4$ jaar$^{-1}$), voorspelt het model dat de door PrEP geassocieerde screening over het algemeen voldoende is om zowel de werkelijke endemische prevalentie als de incidentie van NG te verlagen. Dit blijft van kracht, zelfs bij de aanname van een plausieke toename van 50% in de transmissiekans ($\beta_P$) door risicocompensatie. Gevoeligheidsanalyses bevestigen dat deze bevindingen robuust zijn over een breed scala aan parametersets.
• Differentiële gevoeligheid: De prevalentie is gevoeliger voor toenames in screeningintensiteit dan de incidentie. Hoewel verhoogde screening beide verlaagt, is een hogere testfrequentie vereist om een netto reductie in incidentie te bereiken vergeleken met prevalentie.
• Stijging in meldingen: Het model bevestigt dat klinische meldingscijfers aanzienlijk kunnen stijgen na de uitrol van PrEP, zelfs wanneer de werkelijke prevalentie en incidentie dalen. Dit wordt gedreven door de detectie van voorheen ongediagnosticeerde asymptomatische infecties. De drempel voor een toename in meldingen ligt veel lager dan de drempel voor een toename in de werkelijke incidentie of prevalentie.
• Parameterschommelingen: De analyse suggereert dat voor kwartaal-screening om te falen in het reduceren van de incidentie, de transmissiekans met een mediaan van ~61% zou moeten toenemen. Daarentegen is een relatief kleine toename in de transmissiekans (mediaan ~36%) voldoende om een netto toename in meldingscijfers te veroorzaken.

Betekenis
Het artikel betoogt dat de geobserveerde stijging in NG-meldingen volgend op de implementatie van PrEP niet moet worden geïnterpreteerd als bewijs dat PrEP een nieuwe STI-epidemie aanjaagt. In plaats daarvan wordt verwacht dat, onder realistische aannames, PrEP-programma's de transmissie verminderen terwijl ze tegelijkert de detectie van gevallen verhogen.

De auteurs concluderen dat de publieke gezondheidsfocus moet verschuiven van de vraag of PrEP transmissie versterkt naar het aanpakken van de gevolgen van toegenomen STI-diagnoses en behandeling. In het bijzonder wijzen zij op het risico dat een grotere antibioticaconsumptie, gedreven door geïntensiveerde screening en behandeling van gedetecteerde gevallen, de verspreiding van antimicrobiële resistentie in N. gonorrhoeae kan versnellen. De studie benadrukt het belang van het onderscheid tussen geobserveerde surveillancegegevens en onderliggende ziektedynamiek bij het evalueren van PrEP-programma's en het formuleren van publieke gezondheidsaanbevelingen.