PrEP-associated screening reduces N. gonorrhoeae transmission but increases case notifications among MSM: a modeling study

問題提起
MSM（男性とセックスをする男性）におけるHIV曝露前予防（PrEP）の急速な拡大は、細菌性性感染症（STI）、特に淋菌（Neisseria gonorrhoeae; NG）の罹患率の上昇と時期を同じくしている。この時間的な関連性は、PrEPが行動学的リスク補償（コンドームレス・セックスの増加）を通じて新たなSTIの流行を駆動しているのか、あるいは集中的な臨床的サーベイランス（定期的なスクリーニング）を通じて伝播を抑制しているのかという議論を巻き起こしている。PrEPの疫学的影響は複雑であり、それは相反するメカニズムを含んでいるためである。すなわち、リスク補償は伝播リスクを高める一方で、頻繁なスクリーニングは感染期間を短縮し、伝播の連鎖を遮断する。さらに、性的ネットワークの異質性と、NGにおける薬剤耐性の急速な出現が、サーベイランスデータの解釈を困難にしている。重要な課題は、真の疾病負荷（有病率および罹患率）と、観察された症例通知数を区別することであり、これらは、これまで未診断であった無症状感染の検出増加によって混同される可能性がある。

方法論
著者らは、PrEPがNGの動態に与える影響を評価するために、性的活動およびPrếp使用によって層別化した決定論的コンパートメント伝播モデルを開発した。

• 集団構造： MSM集団は、低活動グループ（$L$）と高活動グループ（$H$）に分けられる。高活動グループは、さらにPrEP使用者（$P$）と非使用者（$U$）に細分化される。
• 伝播動態： モデルは、感受性保持者、有症状感染者、および無症状感染者を追跡するために、常微分方程式（ODE）系を使用する。伝播は、パートナー交代率、パートナーあたりの伝播確率、および性的混合パターン（同類結合型 vs 比例混合型）によって制御される。
• 臨床パラメータ： モデルは、行動の変化（例：コンドーム使用減少による伝播確率 $\beta_P$ の増加）と臨床的介入（例：無症状検査率 $\tau_{P,A}$ の増加）の相互作用を明示的に組み込んでいる。有症状者は一定の割合で治療される一方、無症状者は自然治癒または検査後の治療によって感染を解消する。
• 較正（キャリブレーション）： パラメータは既報の人口統計学的文献に基づき、棄却法を用いた近似ベイズ計算（ABC）を用いて較正された。主要なパラメータには、高活動者の割合、混合係数、伝播確率、および検査率が含まれる。
• 解析的導出： 数値シミュレーションに加え、著者らは、完全な同類結合（$\epsilon = 1$）を仮定した場合における、流行有病率、罹患率、および通知率の変化を規定する単純な解析的条件を導出した。

主な貢献

1. 解析的枠組み： 本研究は、コンドーム使用の変化とスクリーニングが、いつSTI伝播を増幅させ、あるいは緩和させるかを定義する明示的な解析的条件を導出している。これは、リスク行動と臨床的サーベイランスのバランスを理解するための、複雑なネットワークモデルに代わるより簡便な手法を提供するものである。
2. 指標の差別化： 本論文は、有病率、罹患率、および通知率がスクリーニング強度に対して示す感受性の違いを明示的に区別している。スクリーニングは感染期間を短縮することで有病率を直接的に減少させるが、その効果は、感染のリザーバー（蓄積）が同時に減少することによって、罹患率への影響は減衰されることを示している。
3. 通知のパラドックス： 著者らは、真の疾病負荷が減少している場合でも、通知率が急増し得るメカニズムを定式化した。これは、集中的なスクリーニングによって、自然治癒前に感染を検出する確率が高まり、それが感染者総数の減少を上回るために起こる。

結果

• 有病率と罹患率の減少： 四半期ごとのスクリーニング（$\tau_{P,A} \approx 4$ 年$^{-1}$）を推奨する現在の臨床ガイドラインの下では、PrEPに関連するスクリーニングは、一般にNGの真の流行有病率および罹患率の両方を減少させるとモデルは予測している。これは、リスク補償による伝播確率の増加（$\beta_P$）を妥当な範囲である50%と仮定した場合でも成立する。感度分析により、これらの知見は幅広いパラメータセットにおいて頑健であることが確認された。
• 差別的な感受性： 有病率は罹患率よりもスクリーニング強度の増加に対して敏感である。スクリーニングの増加は両方を減少させるが、罹患率と比較して有病率を減少させるためには、より高い検査頻度が必要となる。
• 通知数の増加： モデルは、Prepの導入後に、真の有病率や罹患率が減少している場合でも、臨床的な通知数が大幅に増加する可能性があることを裏付けている。これは、これまで未診断であった無症状感染の検出によるものである。通知数が増加する閾値は、真の罹患率や有病率が増加する閾値よりもはるかに低い。
• パラメータの閾値： 解析によれば、四半期ごとのスクリーニングが罹患率の減少に失敗するための条件として、伝播確率が中央値で約61%増加する必要がある。逆に、通知数の純増を引き起こすには、伝播確率の比較的小さな増加（中央値 約36%）で十分である。

意義
本論文は、PrEP導入後に観察されるNG通知数の増加は、PrEPが新たなSTIの流行を駆動している証拠として解釈されるべきではないと主張している。むしろ、現実的な仮定の下では、PrEPプログラムは伝播を抑制すると同時に、症例検出を増加させることが予想される。

著者らは、公衆衛生上の焦点は、Prepが伝播を増幅させているかどうかを問うことから、増加したSTIの診断とその結果としての治療への対処へと移行すべきであると結論付けている。具体的には、集中的なスクリーニングと検出された症例の治療によって引き起こされる抗菌薬消費の増大が、淋菌の薬剤耐性の拡散を加速させるリスクを強調している。本研究は、PrEPプログラムを評価し、公衆衛生上の推奨事項を策定する際には、観察されたサーベイランスデータと基礎となる疾病動態を区別することの重要性を強調している。