Connecting diet and disease: Using Mendelian randomisation to bridge the gap

Il cibo è la medicina più potente che abbiamo, eppure dimostrare esattamente come un pasto specifico cambi la nostra salute a lungo termine è uno dei rompicapi più difficili della scienza. Sappiamo che ciò che mangiamo è importante, ma osservare una persona seguire una determinata dieta per vent'anni per vedere se sviluppa una malattia è spesso impossibile. È troppo costoso, troppo difficile da controllare ed è eticamente rischioso chiedere alle persone di attenersi a un piano rigido per decenni. Gli scienziati hanno due strumenti principali per risolvere il problema. Uno è la sperimentazione controllata randomizzata, in cui le persone vengono assegnate a una dieta per un breve periodo per osservare i cambiamenti immediati. L'altro è un metodo chiamato randomizzazione mendeliana, che utilizza il codice genetico di una persona come un esperimento naturale per ipotizzare cosa accadrebbe se avesse livelli diversi di un tratto, come una specifica proteina nel sangue, nel corso di una vita. Il problema è che il primo strumento vede solo il breve termine, mentre il secondo fatica a gestire la complessa confusione di un'intera dieta.

Un team di ricercatori ha ora costruito un ponte tra questi due mondi. Hanno creato un approccio in due fasi che utilizza i cambiamenti biologici immediati osservati in una prova dietetica a breve termine per prevedere i rischi di malattie a lungo termine. Invece di cercare di monitorare una dieta per vent'anni, hanno osservato come una dieta cambiasse la chimica del corpo in un anno, e poi hanno usato i dati genetici per vedere se quei cambiamenti chimici specifici fossero legati al rischio di sviluppare malattie più avanti nella vita. Questo metodo permette agli scienziati di prendere un'istantanea di un intervento a breve termine ed estendere il suo significato nel futuro, offrendo un percorso più chiaro per comprendere come il cibo prevenga o causi malattie.

I ricercatori hanno testato questo nuovo quadro utilizzando i dati di uno studio famoso chiamato Diabetes Remission Clinical Trial, o DiRECT. In quello studio originale, persone con diabete di tipo 2 sono state sottoposte a una dieta rigorosa, a basso contenuto calorico, per vedere se potevano invertire la loro condizione. La sperimentazione è stata un successo, con molti partecipanti che hanno raggiunto la remissione, ma i ricercatori volevano capire la meccanica biologica dietro quel successo. Hanno esaminato il sangue di 149 persone nel gruppo di intervento e 149 nel gruppo di controllo. Hanno misurato 4.601 proteine diverse, che sono piccole molecole che agiscono come gli operai e i messaggeri del corpo. Dopo un anno, hanno scoperto che 216 di queste proteine erano cambiate significativamente nelle persone che avevano perso peso rispetto a quelle che non l'avevano fatto. Questi cambiamenti erano il primo passo: identificare quali parti del corpo rispondevano alla dieta.

Il secondo passo è stato chiedersi se quei cambiamenti specifici avessero importanza per il futuro. I ricercatori hanno preso la lista delle 216 proteine che erano cambiate e si sono posti una domanda diversa: se una persona avesse naturalmente livelli più alti o più bassi di queste proteine a causa dei suoi geni, ciò cambierebbe il suo rischio di contrarre il diabete di tipo 2? Hanno usato i dati genetici di centinaia di migliaia di persone per rispondere. È qui che il metodo brilla. Mentre la prova della dieta mostrava cosa accadeva in un anno, l'analisi genetica mostrava cosa sarebbe probabilmente accaduto nel corso di una vita. I risultati sono stati sorprendenti. Delle 216 proteine che sono cambiate, dieci hanno mostrato un chiaro legame con il rischio di diabete. Per sei di queste, la direzione del cambiamento aveva senso. Ad esempio, la dieta ha fatto aumentare i livelli di una proteina chiamata NCAN, e i dati genetici hanno mostrato che avere livelli più alti di NCAN riduce naturalmente il rischio di diabete. Allo stesso modo, la dieta ha abbassato i livelli di una proteina chiamata BDH2, e la genetica suggeriva che avere livelli più bassi di questa proteina riduce il rischio.

Per verificare se il loro nuovo metodo funzionasse effettivamente, i ricercatori hanno confrontato le loro previsioni genetiche con i risultati reali dello studio originale. Hanno osservato se le proteine che erano cambiate nella sperimentazione fossero le stesse che predicevano chi sarebbe entrò in remissione. I due set di risultati coincidevano bene. Le proteine che il metodo genetico indicava come buone per la salute erano le stesse che aumentavano nelle persone che avevano invertito con successo il diabete. La correlazione era abbastanza forte da suggerire che il framework sia un modo affidabile per collegare i cambiamenti dietetici a breve termine ai risultati di salute a lungo termine. I ricercatori hanno calcolato un punteggio combinato per tutte le proteine, che mostrava come l'effetto complessivo dei cambiamenti indotti dalla dieta fosse quello di ridurre il rischio di diabete, corrispondendo al successo del mondo reale della sperimentazione.

Tuttavia, lo studio ha anche rilevato che il metodo non è perfetto. Due delle proteine, ADH1B e CCDC126, non si sono comportate come previsto. La dieta le ha cambiate in un modo che i dati genetici suggerivano sarebbe stato dannoso, ma la sperimentazione ha mostrato che erano associate al successo. I ricercatori hanno osservato che ciò potrebbe accadere perché il corpo reagisce diversamente a un cambiamento dietetico improvviso rispetto a una differenza genetica di una vita intera, o perché le proteine specifiche si comportano diversamente nel sangue rispetto ai tessuti in cui sono importanti. Queste discrepanze non significano che il metodo sia fallito; piuttosto, evidenziano la complessità della biologia e mostrano che questo approccio è uno strumento per dare priorità ai segnali biologici da studiare ulteriormente, non una bacchetta magica che risolve tutto istantaneamente.

Il valore di questo lavoro risiede nella sua capacità di trasformare un'osservazione a breve termine in un'intuizione a lungo termine. Combinando l'evidenza immediata di una prova dietetica con la prospettiva di una vita intera della analisi genetica, gli scienziati possono ora identificare quali cambiamenti molecolari siano veramente importanti per prevenire le malattie. Questo non sostituisce la necessità di studi a lungo termine, ma offre un modo pratico per colmare il divario quando tali studi sono impossibili da condurre. I risultati suggeriscono che i cambiamenti nella chimica del corpo osservati dopo appena un anno di dieta sana sono effettivamente segnali di un futuro più sano, fornendo una base scientifica al motivo per cui queste interazioni funzionano e indicando la strada verso migliori trattamenti per il diabete e altre condizioni croniche.