Connecting diet and disease: Using Mendelian randomisation to bridge the gap

Voeding is het krachtigste medicijn dat we hebben, maar het bewijzen hoe een specifieke maaltijd precies onze gezondheid op de lange termijn verandert, is een van de moeilijkste puzzels in de wetenschap. We weten dat wat we eten ertoe doet, maar het observeren van een persoon die twintig jaar lang een bepaald dieet volgt om te zien of hij een ziekte ontwikkelt, is vaak onmogelijk. Het is te duur, te moeilijk om te controleren en ethisch riskant om mensen te vragen decennialang aan een strikt plan vast te houden. Wetenschappers hebben twee belangrijke instrumenten om dit op te lossen. De ene is de gerandomiseerde gecontroleerde studie, waarbij mensen voor een korte tijd aan een dieet worden toegewezen om directe veranderingen te zien. De andere is een methode genaamd Mendeliaanse randomisatie, die de genetische code van een persoon gebruikt als een natuurlijk experiment om te voorspellen wat er zou gebeuren als iemand andere niveaus van een kenmerk zou hebben, zoals een specifiek eiwit in het bloed, gedurende een heel leven. Het probleem is dat de eerste tool alleen de korte termijn ziet, terwijl de tweede tool worstelt met de rommelige complexiteit van een volledig dieet.

Een team van onderzoekers heeft nu een brug gebouwd tussen deze twee werelden. Ze hebben een tweestapsbenadering ontwikkeld die de directe biologische veranderingen die worden gezien in een kortlopende dieetstudie gebruikt om langetermijnrisico's op ziekten te voorspellen. In plaats van te proberen een dieet twintig jaar lang te volgen, keken ze naar hoe een dieet de chemie van het lichaam over één jaar veranderde, en gebruikten ze vervolgens genetische gegevens om te zien of die specifieke chemische veranderingen gekoppeld waren aan het risico op het ontwikkelen van een ziekte later in het leven. Deze methode stelt wetenschappers in staat om een momentopname van een kortetermijninterventie te nemen en de betekenis ervan uit te breiden naar de toekomst, wat een helderder pad biedt om te begrijpen hoe voeding ziekte voorkomt of veroorzaakt.

De onderzoekers testten dit nieuwe kader met gegevens uit een beroemde studie genaamd de Diabetes Remission Clinical Trial, of DiRECT. In die oorspronkelijke studie werden mensen met diabetes type 2 onderworpen aan een strikt, caloriearm dieet om te zien of ze hun aandoening konden omkeren. De studie was een succes, waarbij veel deelnemers remissie bereikten, maar de onderzoekers wilden de biologische machinerie achter dat succes begrijpen. Ze onderzochten het bloed van 149 mensen in de interventiegroep en 149 in de controlegroep. Ze maten 4.601 verschillende eiwitten, wat kleine moleculen zijn die fungeren als de werkers en boodschappers van het lichaam. Na één jaar ontdekten ze dat 216 van deze eiwitten significant veranderd waren bij de mensen die gewicht hadden verloren vergeleken met degenen die dat niet hadden gedaan. Deze veranderingen waren de eerste stap: het identificeren van welke delen van het lichaam reageerden op het dieet.

De tweede stap was de vraag of die specifieke veranderingen er in de toekomst toe deden. De onderzoekers namen de lijst van 216 eiwitten die veranderden en stelden een andere vraag: als een persoon van nature hogere of lagere niveaus van deze eiwitten zou hebben vanwege hun genen, zou dat dan hun risico op diabetes type 2 zou veranderen? Ze gebruikten genetische gegevens van honderdduizenden mensen om deze vraag te beantwoorden. Dit is waar de methode uitblinkt. Terwijl de dieetstudie liet zien wat er in één jaar gebeurde, toonde de genetische analyse wat er waarschijnlijk gedurende een heel leven zou gebeuren. De resultaten waren opmerkelijk. Van de 216 eiwitten die veranderden, vertoonden er tien een duidelijke link met het risico op diabetes. Voor zes van deze eiwitten klopte de richting van de verandering. Zo zorgde het dieet ervoor dat de niveaus van een eiwit genaamd NCAN toenamen, en de genetische gegevens toonden aan dat het hebben van hogere niveaus van NCAN van nature het risico op diabetes verlaagt. Op dezelfde manier verlaagde het dieet de niveaus van een eiwit genaamd BDH2, en genetica suggereerde dat het hebben van lagere niveaus van dit eiwit ook het risico verlaagt.

Om te controleren of hun nieuwe methode daadwerkelijk werkte, vergeleken de onderzoekers hun genetische voorspellingen met de resultaten uit de werkelijkheid van de oorspronkelijke studie. Ze keken of de eiwitten die in de studie veranderden, dezelfde waren als de eiwitten die voorspelden wie in remissie zou gaan. De twee resultaten kwamen goed overeen. De eiwitten die de genetische methode als goed voor de gezondheid bestempelde, waren dezelfde als de eiwitten die toenamen bij de mensen die hun diabetes succesvol hadden omgekeerd. De correlatie was sterk genoeg om te suggereren dat het kader een betrouwbare manier is om de korte-termijn dieetveranderingen te verbinden aan gezondheidsuitkomsten op de lange termijn. De onderzoekers berekenden een gecombineerde score voor alle eiwitten, die liet zien dat het totale effect van de door het dieet geïnduceerde veranderingen het risico op diabetes verlaagde, wat overeenkwam met het succes in de praktijk van de studie.

De studie vond echter ook dat de methode niet perfect is. Twee van de eiwitten, ADH1B en CCDC126, gedroegen zich niet zoals verwacht. Het dieet veranderde hen op een manier die de genetische gegevens als schadelijk suggereerden, maar de studie toonde aan dat zij geassocieerd waren met succes. De onderzoekers merkten op dat dit kan gebeuren omdat het lichaam anders reageert op een plotselinge dieetverandering dan op een leven lang genetische verschillen, of omdat de specifieke eiwitten anders functioneren in het bloed dan in de weefsels waar ze het meest relevant zijn. Deze discrepanties betekenen niet dat de methode faalde; ze benadrukken eerder de complexiteit van de biologie en laten zien dat deze benadering een hulpmiddel is om te bepalen welke biologische signalen verder bestudeerd moeten worden, en geen magische stok die alles direct oplost.

De waarde van dit werk ligt in het vermogen om een korte-termijnobservatie om te zetten in een inzicht op de lange termijn. Door de directe bewijslast van een dieetstudie te combineren met het levenslange perspectief van genetische analyse, kunnen wetenschappers nu identificeren welke moleculaire veranderingen werkelijk belangrijk zijn voor het voorkomen van ziekten. Dit vervangt niet de noodzaak voor langetermijnstudies, maar biedt een praktische manier om de kloof te overbruggen wanneer het uitvoeren van die studies onmogelijk is. De bevindingen suggereren dat de veranderingen in de chemie van het lichaam na slechts één jaar van een gezond dieet inderdaad signalen zijn van een gezondere toekomst, wat een wetenschappelijke basis biedt voor waarom deze interventies werken en de weg wijst naar betere behandelingen voor diabetes en andere chronische aandoeningen.