Connecting diet and disease: Using Mendelian randomisation to bridge the gap

음식은 우리가 가진 가장 강력한 약이지만, 특정 식단이 우리의 장기적인 건강을 정확히 어떻게 변화시키는지 증명하는 것은 과학계에서 가장 어려운 난제 중 하나입니다. 우리는 무엇을 먹느냐가 중요하다는 것을 알고 있지만, 어떤 사람이 특정 식단을 20년 동안 유지하며 질병이 발생하는지 관찰하는 것은 흔히 불가능합니다. 그것은 비용이 너무 많이 들고, 통제하기 너무 어려우며, 사람들에게 수십 년 동안 엄격한 계획을 지키도록 요구하는 것은 윤리적으로도 위험하기 때문입니다. 과학자들은 이 문제를 해결하기 위해 두 가지 주요 도구를 사용합니다. 하나는 사람들이 짧은 기간 동안 특정 식단을 따르며 즉각적인 변화를 보이는지를 확인하는 무작위 대조 시험(randomized controlled trial)입니다. 다른 하나는 멘델 무작위 분석법(Mendelian randomization)이라 불리는 방법으로, 이는 한 사람의 유전 코드를 자연 실험처럼 활용하여, 만약 그 사람이 혈액 내 특정 단백질과 같은 특성을 평생 동안 다른 수준으로 가졌다면 어떤 일이 일어났을지를 추측하는 방식입니다. 문제는 첫 번째 도구는 단기적인 것만 볼 수 있고, 두 번째 도구는 전체 식단의 복잡한 상호작용을 다루는 데 어려움을 겪는다는 점입니다.

연구진은 이제 이 두 세계 사이의 다리를 놓았습니다. 그들은 단기 식단 시험에서 관찰된 즉각적인 생물학적 변화를 사용하여 장기적인 질병 위험을 예측하는 2단계 접근법을 개발했습니다. 20년 동안 식단을 추적하려고 노력하는 대신, 그들은 식단이 1년 동안 신체 화학 작에 어떻게 변화를 주는지 살펴보았고, 그런 다음 유전 데이터를 사용하여 그 구체적인 화학적 변화가 훗날 질병 발생 위험과 관련이 있는지를 확인했습니다. 이 방법은 과학자들이 단기적인 개입의 스냅샷을 찍어 그 의미를 미래로 확장할 수 있게 해주며, 음식이 어떻게 질병을 예방하거나 유발하는지 이해하는 데 더 명확한 길을 제시합니다.

연구진은 이 새로운 프레임워크를 '당뇨병 관해 임상 시험(Diabetes Remission Clinical Trial)', 즉 DiRECT라는 유명한 연구 데이터를 사용하여 테스트했습니다. 이 원래 연구에서 제2형 당뇨병 환자들은 상태를 역전시킬 수 있는지 확인하기 위해 엄격한 저칼로리 식단에 투입되었습니다. 이 임상 시험은 성공적이었으며 많은 참가자가 관해(remission) 상태에 도달했지만, 연구진은 그 성공 뒤에 숨겨진 생물학적 기제를 이해하고자 했습니다. 그들은 개입 그룹 149명과 대조 그룹 149명의 혈액을 조사했습니다. 그들은 4,601개의 서로 다른 단백질을 측정했는데, 단백질은 몸속에서 일꾼이자 전령 역할을 하는 아주 작은 분자들입니다. 1년 후, 체중을 감량한 사람들에게서 체중을 감량하지 않은 사람들에 비해 유의미하게 변화한 216개의 단백질을 발견했습니다. 이러한 변화는 첫 번째 단계, 즉 식단에 반응하는 신체의 부위를 식별하는 과정이었습니다.

두 번째 단계는 그 구체적인 변화들이 미래에 정말 중요한지를 묻는 것이었습니다. 연구진은 변화한 216개의 단백질 목록을 가지고 다음과 같은 질문을 던졌습니다. 만약 어떤 사람이 유전적으로 인해 자연스럽게 이 단백질들의 수치가 높거나 낮다면, 그것이 제2형 당뇨병 위험을 변화시킬 것인가? 그들은 수십만 명의 데이터를 활용하여 이 질문에 답했습니다. 이것이 바로 이 방법이 빛을 발하는 지점입니다. 식단 시험이 1년 동안 일어난 일을 보여주었다면, 유전적 분석은 평생 동안 일어날 법한 일을 보여주었습니다. 결과는 놀라웠습니다. 변화한 216개의 단백질 중 10개가 당뇨병 위험과 명확한 연관성을 보였습니다. 그중 6개는 변화의 방향이 논리적으로 타당했습니다. 예를 들어, 식단은 NCAN이라는 단백질의 수치를 높였는데, 유전 데이터는 NCAN 수치가 자연적으로 높을 때 당뇨병 위험이 낮아진다는 것을 보여주었습니다. 마찬가지로, 식단은 BDH2라는 단질의 수치를 낮추었으며, 유전학적으로는 이 단백질의 수치가 낮을 때 역시 위험이 낮아진다는 것을 시사했습니다.

연구진은 자신들의 새로운 방법이 실제로 작동하는지 확인하기 위해, 유전적 예측치를 원래 임상 시험의 실제 결과와 비교했습니다. 그들은 식단 시험에서 변화한 단백질들이 누가 관해 상태에 도달할지를 예측하는 것과 일치하는지를 살펴보았습니다. 두 결과 세트는 잘 맞아떨어졌습니다. 유전적 방법이 건강에 좋다고 예측한 단백질들은 실제로 당뇨병을 성공적으로 역전시킨 사람들 사이에서 증가한 단백질들과 동일했습니다. 상관관계가 충분히 강력했기에, 이 프레임워크가 단기적인 식단 변화를 장기적인 건강 결과와 연결하는 신뢰할 수 있는 방법임을 시사했습니다. 연구진은 모든 단백질에 대한 종합 점수를 계산했는데, 이는 식단에 의한 변화의 전체적인 효과가 당뇨병 위험을 낮추는 방향임을 보여주었으며, 이는 임상 시험의 실제 성공과 일치했습니다.

하지만 연구는 이 방법이 완벽하지는 않다는 점도 발견했습니다. 두 가지 단백질인 ADH1B와 CCDC126은 예상과 다르게 행동했습니다. 식단은 유전 데이터가 해롭다고 시사하는 방향으로 이들을 변화시켰지만, 실제 임상 시험에서는 이들이 성공과 연관되어 있었습니다. 연구진은 이것이 신체가 갑작스러운 식단 변화에 반응하는 방식이 평생의 유전적 차이에 반응하는 방식과 다르기 때문이거나, 혹은 특정 단백질이 실제 기능하는 조직에서 혈액 속에서와는 다르게 행동하기 때문일 수 있다고 언급했습니다. 이러한 불일치는 방법론의 실패를 의미하는 것이 아닙니다. 오히려 생물학의 복잡성을 강조하며, 이 접근법이 모든 것을 즉각 해결하는 마법 지팡이가 아니라, 어떤 생물학적 신호를 우선적으로 연구할지 결정하는 도구임을 보여줍니다.

이 연구의 가치는 단기적인 관찰을 장기적인 통찰로 전환하는 능력에 있습니다. 식단 시험의 즉각적인 증거와 유전적 분석의 평생 관점을 결합함으로써, 과학자들은 이제 어떤 분자적 변화가 질병 예방에 진정으로 중요한지를 식별할 수 있게 되었습니다. 이는 장기 연구의 필요성을 대체하는 것이 아니라, 그러한 연구를 실행하기 불가능할 때 그 간극을 메울 수 있는 실질적인 방법을 제공합니다. 연구 결과는 건강한 식단을 단 1년 동안 유지했을 때 나타나는 신체 화학 작용의 변화가 실제로 더 건강한 미래를 향한 신호임을 보여주며, 이러한 개입이 왜 효과가 있는지에 대한 과학적 근거를 제공하고 당뇨병 및 기타 만성 질환에 대한 더 나은 치료법을 향한 길을 제시합니다.