Design, Characterization, and Evaluation of a Thermogelling Intranasal Delivery System of Rasagiline Mesylate for Brain Targeting

Immaginate che il vostro cervello sia una fortezza ad alta sicurezza, protetta da un muro massiccio e impenetrabile chiamato barriera emato-encefalica. Questo muro è eccellente nel tenere fuori virus e tossine, ma è anche un po' un portiere maleducato che si rifiuta di far entrare molti medicinali salvavita. Per le persone affette da morbo di Parkinson, una condizione che lentamente ruba il controllo dei muscoli e del movimento, questo è un enorme problema. Il modo consueto per curarlo è deglutire pillole, ma la pillola deve prima attraversare lo stomaco e il fegato, dove gran parte del medicinale viene distrutto o trasformato prima ancora di raggiungere il cervello. È come cercare di consegnare un messaggio segreto a un VIP spedendolo tramite un ufficio postale che apre ogni lettera e mangia metà delle pagine. Gli scienziati hanno cercato un ingresso "secondario", e uno dei retrocessi più promettenti è il naso. Il naso ha un tunnel diretto e senza guardie che porta direttamente al cervello, bypassando completamente il portiere maleducato. Tuttavia, spruzzare semplicemente un liquido nel naso è complicato; spesso cola fuori o viene deglutito prima di poter svolgere il suo compito. Per risolvere questo problema, i ricercatori stanno sperimentando dei gel "intelligenti" che si comportano come un liquido quando sono freddi, ma si trasformano in un gel appiccicoso nel momento in cui incontrano il calore del corpo, intrappolando il medicinale proprio dove serve.

Questo articolo è la storia di un team di scienziati che ha cercato di costruire il "gel intelligente" perfetto per somministrare un farmaco specifico per il Parkinson, chiamato Rasagiline Mesylate, direttamente al cervello attraverso il naso. Non hanno solo tirato a indovinare la ricetta; hanno utilizzato una sofisticata mappa matematica chiamata Central Composite Design per testare decine di diverse combinazioni di ingredienti. Il loro obiettivo principale era trovare la miscela esatta che si trasformasse in un gel abbastanza velocemente da rimanere nel naso, aderisse alle pareti nasali abbastanza a lungo da funzionare e permettesse al farmaco di passare facilmente. Si sono concentrati su due ingredienti chiave: il Poloxamer 407, un polimero che agisce come il "creatore di gel", e il Dodecyl Maltoside, un ingrediente d'aiuto che agisce come una "chiave" per sbloccare le giunzioni strette tra le cellule in modo che il farmaco possa scivolare attraverso.

I ricercatori hanno scoperto che la ricetta è estremamente importante. Hanno scoperto che se si usa troppo "creatore di gel", la miscela si trasforma in gel troppo lentamente, e se se ne usa troppo poco, potrebbe non reggersi affatto. Attraverso i loro test, hanno identificato una formula "Goldilocks" (denominata RM1) contenente il 22,5% di Poloxamer 407 e l'1,5% di Dodecyl Maltoside. Questa miscela specifica è stata una vincitrice: si è trasformata da liquido in gel in circa 37 secondi quando ha raggiunto la temperatura corporea, il che è abbastanza veloce per essere efficace. Ha anche mostrato una forte "aderenza" (forza mucoadesiva) di circa 2000 dyne/cm², il che significa che si sarebbe aggrappata alla mucosa nasale invece di colare via. Cosa più importante, questa formula ha permesso al farmaco di permeare attraverso il tessuto a un tasso di 0,00203 cm/s, suggerendo che potrebbe riuscire a intrufolarsi con successo oltre le barriere che di solito lo bloccano.

Il team ha anche controllato se questo gel sarebbe stato sicuro e piacevole da usare. Hanno misurato il pH e hanno scoperto che era intorno a 7,3, molto vicino al pH naturale del corpo e che dovrebbe risultare confortevole piuttosto che irritante o pungente. Quando hanno testato come il gel veniva spruzzato dalla bottiglia, si è comportato come una squadra di arcieri ben addestrati: il modello di spruzzo era simmetrico, le gocce erano di dimensioni uniformi (con un D90 di 198,8 μm, il che significa che la maggior parte delle gocce era abbastanza piccola da rimanere nel naso ma non così minuscola da volare nei polmoni) e lo spruzzo è uscito in soli 104 millisecondi. La "plume" o nuvola di spruzzo si è diffusa con un angolo perfetto di 46,1°, coprendo l'area nasale uniformemente senza sprecare medicina.

Sebbene l'articolo suggerisca che questo spray nasale a base di termogel sia una strategia altamente promettente per portare la medicazione per il Parkinson direttamente al cervello, gli autori sono cauti nel notare che questi risultati si basano su test di laboratorio e simulazioni, non ancora su pazienti umani. Hanno dimostrato che il gel funziona bene in un tubo di saggio e sul tessuto animale, mostrando che la fisica e la chimica sono solide. Hanno esplicitamente escluso formulazioni con concentrazioni più elevate di creatore di gel (come il 30%), riscontrando che quelle versioni si trasformavano in gel troppo lentamente e non permettevano al farmaco di passare altrettanto bene. Lo studio conclude che, sebbene questo specifico gel nasale non sia ancora una cura definitiva, rappresenta un passo avanti solido e non invasivo nella progettazione di un sistema di somministrazione che un giorno potrebbe aiutare i pazienti con il Parkinson a ricevere la loro medicina dove è più necessaria, senza il fastidio delle pillole o il rischio che il farmaco vada perduto nel sistema digestivo del corpo.