Design, Characterization, and Evaluation of a Thermogelling Intranasal Delivery System of Rasagiline Mesylate for Brain Targeting

Imaginez que votre cerveau est une forteresse de haute sécurité, protégée par un mur massif et impénétrable appelé la barrière hémato-encéphalique. Ce mur est excellent pour tenir à distance les virus et les toxines, mais il se comporte aussi un peu comme un videur grincheux qui refuse de laisser entrer de nombreux médicaments vitaux. Pour les personnes atteintem de la maladie de Parkinson, une affection qui vole lentement le contrôle de leurs muscles et de leurs mouvements, c'est un problème majeur. La méthode habituelle pour traiter cette maladie consiste à avaler des comprimés, mais le comprimé doit d'abord traverser l'estomac et le foie, où une grande partie du médicament est détruite ou transformée avant même d'atteindre le cerveau. C'est comme essayer de livrer un message secret à un VIP en l'envant par la poste à travers un bureau de poste qui ouvre chaque lettre et en mange la moitié des pages. Les scientifiques cherchent une « porte dérobée » pour l'entrée, et l'une des plus prometteuses est le nez. Le nez possède un tunnel direct et sans garde qui mène droit au cerveau, contournant entièrement le videur grincheux. Cependant, pulvériser simplement un liquide dans le nez est délicat ; il s'écoule souvent ou est avalé avant de pouvoir faire son travail. Pour remédier à cela, les chercheurs expérimentent des gels « intelligents » qui agissent comme un liquide lorsqu'ils sont froids, mais se transforment en un gel collant dès qu'ils rencontident la chaleur du corps, emprisonnant le médicament exactement là où il doit être.

Ce document est l'histoire d'une équipe de scientifiques qui ont tenté de construire le « gel intelligent » parfait pour administrer un médicament spécifique contre la maladie de Parkinson, la Rasagiline Mesylate, directement au cerveau par le nez. Ils n'ont pas simplement deviné la recette ; ils ont utilisé une carte mathématique sophistiquée appelée Plan de Composites Centraux pour tester des dizaines de combinactions différentes d'ingrédients. Leur objectif principal était de trouver le mélange exact qui se transformerait en gel assez rapidement pour rester dans le nez, coller aux parois nasales assez longtemps pour fonctionner, et laisser le médicament passer facilement. Ils se sont concentrés sur deux ingrédients clés : le Poloxamère 407, un polymère qui agit comme le « créateur de gel », et le Dodécyl Maltoside, un ingrédient auxiliaire qui agit comme une « clé » pour déverrouiller les jonctions serrées entre les cellules afin que le médicament puisse s'y glisser.

Les chercheurs ont découvert que la recette importe énormement. Ils ont découvert que si vous utilisez trop de créateur de gel, le mélange se transforme en gel trop lentement, et si vous en utilisez trop peu, il pourrait ne pas tenir du tout. À travers leurs tests, ils ont identifié une formule « Boucle d'Or » (étiquetée RM1) contenant 22,5 % de Poloxamère 407 et 1,5 % de Dodécyl Maltoside. Ce mélange spécifique était le grand gagnant : il est passé d'un liquide à un gel en environ 37 secondes lorsqu'il a atteint la température corporelle, ce qui est assez rapide pour être efficace. Il présentait également une forte « adhérence » (force de mucoadhésion) d'environ 2000 dyne/cm², ce qui signifie qu'il adhérerait à la muqueuse nasale plutôt que de s'écouler. Plus important encore, cette formule a permis au médicament de perméer à travers les tissus à un taux de 0,00203 cm/s, suggérant qu'elle pourrait réussir à faire passer le médicament en douce à travers les barrières qui le bloquent habituellement.

L'équipe a également vérifié si ce gel serait sûr et agréable à utiliser. Ils ont mesuré le pH et ont constaté qu'il était d'environ 7,3, ce qui est très proche du pH naturel du corps et devrait être confortable plutôt que de piquer ou d'irriter. Lorsqu'ils ont testé la façon dont le gel était pulvérisé hors de la bouteille, il s'est comporté comme une équipe d'archers bien entraînée : le motif de pulvérisation était symétrique, les gouttelettes étaient de taille uniforme (avec un D90 de 198,8 μm, ce qui signifie que la plupart des gouttelettes étaient assez petites pour rester dans le nez mais pas si minuscules qu'elles s'envoleraient dans les poumons), et le jet de pulvérisation a jailli en seulement 104 millisecondes. Le « panache » ou nuage de pulvérisation s'est étendu selon un angle parfait de 46,1°, couvrant la zone nasale uniformément sans gaspiller de médicament.

Bien que ce papier suggère que ce spray nasal thermogélifiant est une stratégie très prometteuse pour acheminer le médicament contre la maladie de Parkinson directement au cerveau, les auteurs prennent soin de noter que ces résultats sont basés sur des tests de laboratoire et des simulations, et non encore sur des patients humains. Ils ont prouvé que le gel fonctionne bien dans un tube à essai et sur des tissus animaux, démontant que la physique et la chimie sont solides. Ils ont explicitement exclu les formulations avec des concentrations plus élevées de créateur de gel (comme 30 %), trouvant que ces versions se transformaient en gel trop lentement et ne laissaient pas aussi bien passer le médicament. L'étude conclut que, bien que ce gel nasal spécifique ne soit pas encore un remède miracle, il représente une étape solide et non invasive vers la conception d'un système de délivrance qui pourrait un jour aider les patients atteints de la maladie de Parkinson à recevoir leur médicament là où il est nécessaire, sans les contraintes des comprimés ou le risque que le médicament ne se perde dans le système digestif du corps.