Prophylactic Post-Lung Transplant Bacteriophage Therapy against XDR Pseudomonas aeruginosa in Cystic Fibrosis: a case report

Sintesi Tecnica: Terapia con Batteriofagi Profilattica Post-Trapianto di Polmone contro Pseudomonas aeruginosa XDR nel Fibrosi Cistica

Definizione del Problema
I riceventi di trapianto di polmone (LTR) con fibrosi cistica (FC) affrontano elevati rischi di morbilità e mortalità peri-trapianto a causa della colonizzazione da parte di patogeni multiresistenti (MDR) ed estensivamente resistenti (XDR), in particolare Pseudomonas aeruginosa (PA). La terapia con batteriofagi (BT) ha dimostrato efficacia nel trattamento di infezioni MDR stabilite, ma la sua applicazione come strategia profilattica nel periodo immediatamente successivo al trapianto rimane non riportata. La sfida clinica consiste nel prevenire la ricorrenza della colonizzazione da PA XDR in un polmone trapiantato nuovamente, uno scenario in cui gli antimicrobici convenzionali spesso falliscono a causa dei profili di resistenza.

Metodologia
Questo caso clinico dettaglia la gestione di una paziente affetta da FC di 46 anni sottoposta a re-trapianto nel 2024 per disfunzione cronica dell'allografo polmonare. La paziente era cronicamente colonizzata da un ceppo di PA XDR (resistente alla maggior parte dei beta-lattamici, aminoglicosidi e fluorochinoloni, ma suscettibile alla colistina) e Aspergillus spp.

• Selezione dei Fagi: Gli isolati di PA pre-trapianto sono stati sottoposti a Test di Suscettibilità ai Fagi (PST). Il ceppo è risultato suscettibile a quattro fagi conformi alle norme GMP (Good Manufacturing Practice): PP1450, PP1777, PP1792 e PP1797.
• Protocollo Terapeutico: Previa approvazione istituzionale e normativa, è stata iniziata una BT profilattica personalizzata immediatamente dopo il trapianto. Il regime comprendeva:
  • Somministrazione Intravenosa (IV): 10 mL per dose (contenente 1 mL di ciascuno dei quattro fagi a $10^{10}$ PFU/mL, diluiti in NaCl 0,9%) somministrati due volte al giorno per 7 giorni.
  • Instillazione Endobronchiale: 10 mL per bronco principale (stesso cocktail) somministrati tramite broncoscopia nei giorni postoperatori 1, 3, 7, 14 e 21.
• Terapia Concomitante: La paziente ha ricevuto la profilassi peri-trapianto standard (ceftolozane/tazobactam, colistina, amoxicillina/acido clavulanico, amfotericina B liposomiale) e immunosoppressione.
• Monitoraggio: La sorveglianza polmonare è stata condotta tramite lavaggio broncoalveolare (BAL) e PCR multiplex.

Risultati Chiave

• Efficacia Microbiologica: Nonostante un rilevamento iniziale di $10^5$ copie di PA nel BAL al giorno postoperatorio 1, tutte le successive colture polmonari eseguite entro una settimana sono risultate negative per PA. Il batterio è rimasto non rilevabile nei campioni polmonari per la durata del protocollo BT (21 giorni) e oltre.
• Analisi Genomica: Il sequenziamento dei ceppi di PA ha rivelato che il ceppo polmonare pre-trapianto (ST654) era geneticamente distinto da un successivo ceppo di PA XDR isolato da sangue e fluido peritoneale (ST5036) durante una separata infezione intra-addominale. Ciò ha confermato che la clearance polmonare era specifica per il ceppo colonizzante originale e che l'infezione extrapolmonare successiva non era una ricorrenza del ceppo polmonare.
• Sviluppo di Resistenza: Un nuovo PST eseguito sul ceppo extrapolmonare ha mostrato resistenza a tutti i fagi anti-Pseudomonas disponibili. Tuttavia, poiché questo ceppo era geneticamente distinto dall'isolato polmonare originale, gli autori hanno concluso che la BT profilattica non ha indotto resistenza nel ceppo XDR PA colonizzante originale.
• Esito Clinico: Sebbene i polmoni abbiano ottenuto la completa clearance microbiologica di PA XDR, la paziente ha sviluppato aspergillosi polmonare invasiva, polmonite associata alla ventilazione (VAP) con Enterococcus faecium e Corynebacterium tuberculostearicum, e successivo insufficienza multiorgano. La paziente è deceduta 88 giorni dopo il trapianto. Gli autori attribuiscono la mortalità a queste complicazioni non correlate piuttosto che al fallimento della BT contro PA.

Significato e Rivendicazioni
Il documento posiziona questo rapporto come uno dei primi casi documentati di terapia con batteriofagi profilattica nel trapianto di polmone. La principale significatività risiede nel dimostrare la fattibilità e l'efficacia microbiologica dell'uso di un cocktail di fagi personalizzato per ottenere la completa clearance polmonare di PA XDR in un contesto ad alto rischio di re-trapianto.

Gli autori affermano che la combinazione di BT e antimicrobici convenzionali ha probabilmente facilitato l'eradicazione di PA dai polmoni entro una settimana—un risultato che suggeriscono sarebbe improbabile con i soli antimicrobici convenzionali dato il profilo di resistenza. Essi dichiarano esplicitamente che, sebbene il decesso della paziente sia stato determinato da altre complicazioni, il successo microbiologico osservato supporta il potenziale della BT profilattica nel ridurre la morbilità correlata all'infezione in candidati ad alto rischio. Il documento conclude che sono necessari studi prospettici per definire la somministrazione ottimale, la sicurezza e l'impatto sugli esiti clinici, mantenendo una posizione modesta secondo cui questo singolo caso non può stabilire un'efficacia definitiva ma fornisce una prova di concetto per ulteriori investigazioni.