Prophylactic Post-Lung Transplant Bacteriophage Therapy against XDR Pseudomonas aeruginosa in Cystic Fibrosis: a case report

Resumen Técnico: Terapia de Bacteriófagos Profiláctica Post-Trasplante Pulmonar contra Pseudomonas aeruginosa XDR en Fibrosis Quística

Planteamiento del Problema
Los receptores de trasplante pulmonar (LTR, por sus siglas en inglés) con fibrosis quística (FQ) enfrentan altos riesgos de morbilidad y mortalidad peri-trasplante debido a la colonización por patógenos multirresistentes (MDR) y extensamente resistentes (XDR), particularmente Pseudomonas aeruginosa (PA). Aunque la terapia con bacteriófagos (BT) ha demostrado eficacia en el tratamiento de infecciones MDR establecidas, su aplicación como una estrategia profiláctica en el periodo inmediato post-trasplante permanece sin reportar. El desafío clínico consiste en prevenir la recurrencia de la colonización por PA XDR en un pulmón re-trasplantado, un escenario donde los antimicrobianos convencionales suelen fallar debido a los perfiles de resistencia.

Metodología
Este reporte de caso detalla el manejo de una paciente femenina de 46 años con FQ sometida a un re-trasplante en 2024 por disfunción crónica del aloinjerto pulmonar. La paciente estaba colonizada crónicamente con una cepa de PA XDR (resistente a la mayoría de los beta-lactámicos, aminoglucósidos y fluoroquinolonas, pero susceptible a la colistina) y Aspergillus spp.

• Selección de Fagos: Los aislados de PA pre-trasplante se sometieron a Pruebas de Susceptibilidad a Fagos (PST). Se encontró que la cepa era susceptible a cuatro fagos de grado Buenas Prácticas de Manufactura (GMP): PP1450, PP1777, PP1792 y PP1797.
• Protocolo Terapéutico: Tras la aprobación institucional y regulatoria, se inició una BT profiláctica personalizada inmediatamente después del trasplante. El régimen incluyó:
  • Administración Intravenosa (IV): 10 mL por dosis (que contenía 1 mL de cada uno de los cuatro fagos a $10^{10}$ PFU/mL, diluidos en NaCl al 0.9%) administrados dos veces al día durante 7 días.
  • Instilación Endobronquial: 10 mL por bronquio principal (mismo cóctel) administrados mediante broncoscopia en los días postoperatorios 1, 3, 7, 14 y 21.
• Terapia Concomitante: La paciente recibió profilaxis peri-trasplante estándar (ceftolozano/tazobactam, colistina, amoxicilina/clavulánico, amfotericina B liposomal) e inmunosupresión.
• Monitoreo: Se realizó vigilancia pulmonar mediante lavado broncoalveolar (BAL) y PCR multiplex.

Resultos Clave

• Eficacia Microbiológica: A pesar de una detección inicial de $10^5$ copias de PA en BAL en el día postoperatorio 1, todos los cultivos pulmonares posteriores realizados dentro de una semana fueron negativos para PA. La bacteria permaneció indetectable en las muestras pulmonares durante la duración del protocolo de BT (21 días) y más allá.
• Análisis Genómico: La secuenciación de las cepas de PA reveló que la cepa pulmonar pre-trasplante (ST654) era genéticamente distinta de una cepa posterior de PA XDR aislada de sangre y fluido peritoneal (ST5036) durante una infección intraabdominal separada. Esto confirmó que la depuración pulmonar fue específica para la cepa colonizante original y que la infección extrapulmonar posterior no fue una recurrencia de la cepa pulmonar.
• Desarrollo de Resistencia: Una nueva PST realizada en la cepa extrapulmonar mostró resistencia a todos los fagos anti-Pseudomonas disponibles. Sin embargo, debido a que esta cepa era genéticamente distinta del aislado pulmonar original, los autores concluyeron que la BT profilácticaica no indujo resistencia en la cepa XDR colonizante original.
• Resultado Clínico: Si bien los pulmones lograron la depuración microbiológica completa de PA, la paciente desarrolló aspergilosis pulmonar invasiva, neumonía asociada a ventilador (VAP) con Enterococcus faecium y Corynebacterium tuberculostearicum, y subsiguiente falla multiorgánica. La paciente falleció 88 días después del trasplante. Los autores atribuyen la mortalidad a estas complicaciones no relacionadas con la BT contra PA.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo posiciona este reporte como uno de los primeros casos documentados de terapia de bacteriófagos profiláctica en trasplante de pulmón. La principal significancia radica en demostrar la factibilidad y la eficacia microbiológica del uso de un cóctel de fagos personalizado para lograr la depuración pulmonar completa de PA XDR en un escenario de alto riesgo de re-trasplante.

Los autores sostienen que la combinación de BT y antimicrobianos convencionales probablemente facilitó la erradicación de PA de los pulmones dentro de una semana, un resultado que sugieren sería poco probable con solo los antimicrobianos convencionales dada la perfil de resistencia. Expresan explícitamente que, aunque la muerte de la paciente fue determinada por otras complicaciones, el éxito microbiológico observado respalda el potencial de la BT profiláctica para reducir la morbilidad relacionada con la infección en candidatos de alto riesgo. El artículo concluye que son necesarios estudios prospectivos para definir la administración óptima, la seguridad y el impacto en los resultados clínicos, manteniendo una postura modesta de que este caso único no puede establecer una eficacia definitiva, sino que proporciona una prueba de concepto para investigaciones posteriores.