Prophylactic Post-Lung Transplant Bacteriophage Therapy against XDR Pseudomonas aeruginosa in Cystic Fibrosis: a case report

Resumo Técnico: Terapia de Bacteriófagos Profilática Pós-Transplante de Pulmão contra Pseudomonas aeruginosa XDR em Fibrose Cística

Definição do Problema
Receptores de transplante de pulmão (RTP) com fibrose cística (FC) enfrentam altos riscos de morbidade e mortalidade peri-transplante devido à colonização por patógenos multirresistentes (MDR) e extensivamente resistentes (XDR), particularmente a Pseudomonas aeruginosa (PA). Embora a terapia com bacteriófagos (BT) tenha demonstrado eficácia no tratamento de infecções MDR estabelecidas, sua aplicação como uma estratégia profilática no período imediato pós-transplante permanece não relatada. O desafio clínico envolve prevenir a recorrência da colonização por PA XDR em um pulmão retransplantado, um cenário onde antimicrobianos convencionais frequentemente falham devido aos perfis de resistência.

Metodologia
Este relato de caso detalha o manejo de uma paciente de 46 anos com FC submetida a um retransplante em 2024 para disfunção crônica do enxerto pulmonar. A paciente estava cronicamente colonizada por uma cepa de PA XDR (resistente à maioria dos beta-lactâmicos, aminoglicosídeos e fluoroquinolonas, mas suscetível à colistina) e Aspergillus spp.

• Seleção de Fagos: Isolados de PA pré-transplante foram submetidos ao Teste de Suscetibilidade a Fagos (PST). A cepa foi considerada suscetível a quatro fagos de grau GMP (Boas Práticas de Fabricação): PP1450, PP1777, PP1792 e PP1797.
• Protocolo Terapêutico: Após aprovação institucional e regulatória, uma BT profilática personalizada foi iniciada imediatamente após o transplante. O regime incluiu:
  • Administração Intravenosa (IV): 10 mL por dose (contendo 1 mL de cada um dos quatro fagos a $10^{10}$ PFU/mL, diluídos em NaCl 0,9%) administrados duas vezes ao dia por 7 dias.
  • Instilação Endobronquial: 10 mL por brônquio principal (mesmo coquetel) administrados via broncoscopia nos dias pós-operatórios 1, 3, 7, 14 e 21.
• Terapia Concomitante: A paciente recebeu profilaxia peri-transplante padrão (ceftolozano/tazobactam, colistina, amoxicilina/clavulanato, anfotericina B lipossomal) e imunossupressão.
• Monitoramento: A vigilância pulmonar foi realizada via lavagem broncoalveolar (LBA) e PCR multiplex.

Resultos Principais

• Eficácia Microbiológica: Apesar de uma detecção inicial de $10^5$ cópias de PA em LBA no dia pós-operatório 1, todas as culturas pulmonares subsequentes realizadas dentro de uma semana foram negativas para PA. A bactéria permaneceu indetectável nas amostras pulmonares durante toda a duração do protocolo de BT (21 dias) e além.
• Análise Genômica: O sequenciamento das cepas de PA revelou que a cepa pulmonar pré-transplante (ST654) era geneticamente distinta de uma cepa de PA XDR detectada posteriormente no sangue e no fluido peritoneal (ST5036) durante uma infecção intra-abdominal separada. Isso confirmou que o clearance pulmonar foi específico para a cepa colonizadora original e que a infecção extrapulmonar posterior não foi uma recorrência da cepa pulmonar.
• Desenvolvimento de Resistência: Um novo PST realizado na cepa extrapulmonar mostrou resistência a todos os fagos anti-Pseudomonas disponíveis. No entanto, como esta cepa era geneticamente distinta do isolado pulmonar original, os autores concluíram que a BT profilática não induziu resistência na cepa colonizadora XDR original.
• Desfecho Clínico: Embora os pulmões tenham alcançado o clearance microbiológico completo de PA XDR, a paciente desenvolveu aspergilose pulmonar invasiva, pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV) com Enterococcus faecium e Corynebacterium tuberculostearicum, e subsequente falência de múltiplos órgãos. A paciente faleceu 88 dias após o transplante. Os autores atribuem a mortalidade a essas complicações não relacionadas, em vez de falha da BT contra PA.

Significância e Alegações
O artigo posiciona este relato como um dos primeiros casos documentados de terapia de bacteriófago profilática em transplante de pulmão. A principal significância reside em demonstrar a viabilidade e a eficácia microbiológica do uso de um coquetel de fagos personalizado para alcançar o clearance pulmonar completo de PA XDR em um cenário de alto risco de retransplante.

Os autores alegam que a combinação de BT e antimicrobianos convencionais provavelmente facilitou a erradicação de PA dos pulmões dentro de uma semana — um resultado que sugerem ser improvável apenas com antimicrobianos convencionais, dado o perfil de resistência. Eles declaram explicitamente que, embora a morte da paciente tenha sido determinada por outras complicações, o sucesso microbiológico observado apoia o potencial da BT profilática em reduzir a morbidade relacionada à infecção. O artigo conclui que estudos prospectivos são necessários para definir a administração, segurança e impacto clínico ideais, mantendo uma postura modesta de que este caso único não pode estabelecer eficácia definitiva, mas fornece uma prova de conceito para investigações futuras.