Excessive daytime sleepiness increases dementia risk in cognitively unimpaired Parkinson’s disease patients over 12 years

Problematica
La malattia di Parkinson (MP) è caratterizzata da una complessa traiettoria di sintomi motori e non motori, con il declino cognitivo che colpisce circa l'80% dei pazienti nel corso della malattia. Questo deterioramento spazia da un profilo cognitivamente normale (PD-CN) a un deficit cognitivo lieve (PD-MCI) e infine alla demenza da Parkinson (PDD). Sebbene l'eccessiva sonnolenza diurna (EDS) sia un sintomo non motorio prevalente che spesso precede la diagnosi motoria, il suo ruolo specifico come predittore del declino cognitivo rimane incoerente nella letteratura. Studi precedenti, sia trasversali che longitudinali, hanno prodotto risultati contrastanti riguardo alla capacità dell'EDS di predire deficit della cognizione globale, della funzione esecutiva o della velocità di elaborazione, potenzialmente a causa di variazioni metodologiche, campioni limitati e variabili confondenti non controllate. Esiste una critica necessità di chiarire se l'EDS funga da marker indipendente per la conversione da PD-CN a PD-MCI o PDD, in particolare in coorti de novo nelle fasi iniziali.

Metodologia
Questo studio ha utilizzato un dataset longitudinale multicentrico proveniente dalla Parkinson's Precision Medicine Initiative (PPMI), monitorando 1.147 pazienti con MP inizialmente cognitivamente normali e 266 adulti anziani cognitivamente normali (CN) per un periodo di 12 anni. La coorte PD era composta da partecipanti de novo, non trattati, diagnosticati entro due anni dallo screening, mentre i partecipanti CN sono stati appaiati per età, sesso e istruzione.

• Valutazioni: L'EDS è stata misurata utilizzando la Scala della Sonnolenza di Epworth (ESS). Le prestazioni cognitive sono state valutate annualmente tramite la Montreal Cognitive Assessment (MoCA) per la cognizione globale, e test specifici per la funzione esecutiva e la velocità di elaborazione: Trail Making Test A e B (TMT-A/B), Fluenza Verbale, Symbol Digit Modalities Test (SDMT) e Letter-Number Sequencing (LNS).
• Covariate: Le analisi hanno controllato per variabili demografiche (età, sesso, istruzione), gravità della malattia (UPDRS-III), farmaci (Levodopa Equivalent Daily Dose o LEDD) e sintomi neuropsichiatrici (ansia, depressione) e disturbo del comportamento in fase REM (RBD).
• Analisi Statistica:
  • Rischio di Conversione: Sono stati impiegati modelli a rischi proporzionali di Cox per valutare il rischio di tre transizioni: da PD-CN a PD-MCI, da PD-CN a PDD e da PD-MCI a PDD.
  • Traiettorie Cognitive: Modelli lineari a effetti misti (MELM) sono stati utilizzati per esaminare l'associazione longitudinale tra i punteggi ESS e le prestazioni cognitive nel tempo, sia nel gruppo PD che in quello CN.
  • Correzione: Tutti i modelli hanno applicato la correzione del tasso di falsa scoperta (FDR) per tenere conto dei confronti multipli.

Risultati Chiave

• Conversione alla Demenza (PD-CN a PDD): Punteggi ESS basali più elevati sono stati significativamente associati a un aumento del rischio di conversione da cognitivamente normale a demenza (Hazard Ratio [HR] = 1,41, p = 0,003). Questa associazione è rimasta significativa dopo la correzione FDR. Altri predittori significativi includevano l'età avanzata, una maggiore gravità dei sintomi motori, l'ansia e la depressione.
• Conversione all'MCI (PD-CN a PD-MCI): Al contrario, l'EDS non è stata un predittore significativo per la conversione a MCI. Invece, l'età avanzata, una maggiore presenza di sintomi RBD e livelli di ansia più elevati sono stati i principali fattori di rischio. Notevolmente, un valore di LEDD più elevato è stato associato a un ridotto rischio di conversione a MCI.
• Conversione da MCI a PDD: L'età è stata l'unico predittore significativo per la transizione da PD-MCI a PDD; l'EDS, l'RBD e altri marcatori clinici non hanno mostrato associazioni significative in questa specifica transizione.
• Traiettorie Cognitive: Longitudinalmente, punteggi ESS più elevati nel gruppo PD sono stati associati a un declino della velocità di elaborazione (prestazione SDMT) nel tempo (F_DR-corretto p = 0,011) e a una tendenza verso una minore cognizione globale (MoCA), sebbene quest'ultima non sia sopravvissuta alla correzione FDR. Nessuna associazione significativa tra l'EDS e il declino cognitivo è stata trovata nel gruppo CN dopo la correzione FDR.

Contributi Chiave
Questo studio fornisce la prima evidenza longitudinale, utilizzando una vasta coorte de novo con un follow-up fino a 12 anni, che l'EDS è un predittore indipendente della conversione alla demenza nel PD, distinto dal suo rapporto con l'MCI. La ricerca distingue i ruoli temporali di diversi disturbi del sonno: mentre l'RBD sembra predire un declino cognitivo precoce (MCI), l'EDS emerge come un marker saliente per la progressione verso la demenza. Inoltre, lo studio dimostra che l'EDS è longitudinalmente associata al declino della velocità di elaborazione nei pazienti con PD, estendendo le precedenti evidenze trasversali.

Significatività e Rivendicazioni
Gli autori concludono che l'EDS può servire come un utile marker clinico precoce di vulnerabilità cognitiva nella malattia di Parkinson, identificando specificamente i pazienti a rischio di rapida progressione verso la demenza. I risultati suggeriscono che l'EDS rifletta la neurodegenerazione sottostante dei nuclei che promuovono il ciclo sonno-veglia, i quali si sovrappongono ai circuiti implicati nella PDD. Di conseguenza, il paper sostiene l'integrazione dello screening ESS nei protocolli di monitoraggio cognitivo per i pazienti con PD. Lo studio ipotizza che lo screening combinato dei disturbi del sonno (EDS e RBD) e dei sintomi neuropsichiatrici potrebbe migliorare l'accuratezza predittiva per diversi esiti cognitivi, favorendo una migliore prognosi clinica e la pianificazione del trattamento. Gli autori rimangono cauti, notando che le loro interpretazioni riguardanti i distinti meccanismi neurali sono speculative e richiedono una futura validazione tramite neuroimaging.