Excessive daytime sleepiness increases dementia risk in cognitively unimpaired Parkinson’s disease patients over 12 years

Declaração do Problema
A doença de Parkinson (DP) é caracterizada por uma trajetória complexa de sintomas motores e não motores, com o comprometimento cognitivo afetando aproximadamente 80% dos pacientes ao longo do curso da doença. Esse comprometimento varia desde o estado cognitivamente normal (DP-CN) até o comprometimento cognitivo leve (DP-MCI) e, finalmente, à demência da Doença de Parkinson (DPD). Embora a sonolência excessiva diurna (SED) seja um sintoma não motor prevalente que frequentemente precede o diagnóstico motor, seu papel específico como preditor de declínio cognitivo permanece inconsistente na literatura. Estudos transversais e longitudinais anteriores produziram resultados conflitantes sobre se a SED prediz déficits na cognição global, função executiva ou velocidade de processamento, potencialmente devido a variações metodológicas, amostras pequenas e variáveis de confusão não controladas. Há uma necessidade crítica de esclarecer se a SED serve como um marcador independente para a conversão de DP-CN para DP-MCI ou DPD, particularmente em coortes de estágio inicial e de novo.

Metodologia
Este estudo utilizou um conjunto de dados longitudinal e multicêntrico da Parkinson's Precision Medicine Initiative (PPMI), acompanhando 1.147 pacientes com DP inicialmente cognitivamente normais e 266 adultos idosos cognitivamente normais (CN) durante um período de 12 anos. A coorte de DP consistiu em participantes de novo, não tratados, diagnosticados dentro de dois anos após a triagem, enquanto os participantes CN foram pareados por idade, sexo e escolaridade.

• Avaliações: A SED foi medida utilizando a Escala de Sonolência de Epworth (ESS). O desempenho cognitivo foi avaliado anualmente utilizando o Montreal Cognitive Assessment (MoCA) para cognição global, e testes específicos para função executiva e velocidade de processamento: Trail Making Test A e B (TMT-A/B), Fluência Verbal, Symbol Digit Modalities Test (SDMT) e Letter-Number Sequencing (LNS).
• Covariáveis: As análises controlaram variáveis demográficas (idade, sexo, escolaridade), gravidade da doença (UPDRS-III), medicação (Dose Diária Equivalente de Levodopa ou LEDD), sintomas neuropsiquiátricos (ansiedade, depressão) e transtorno do comportamento do sono REM (RBD).
• Análise Estatística:
  • Risco de Conversão: Modelos de riscos proporcionais de Cox foram empregados para avaliar o risco de três transições: DP-CN para DP-MCI, DP-CN para DPD e DP-MCI para DPD.
  • Trajetórias Cognitivas: Modelos lineares de efeitos mistos (MELM) foram usados para examinar a associação longitudinal entre as pontuações da ESS e o desempenho cognitivo ao longo do tempo em ambos os grupos (DP e CN).
  • Correção: Todos os modelos aplicaram a correção da Taxa de Descoberta Falsa (FDR) para considerar múltiplas comparações.

Resultos Principais

• Conversão para Demência (DP-CN para DPD): Pontuações basais mais altas de SED foram significativamente associadas a um aumento no risco de conversão de cognitivamente normal para demência (Razão de Risco [HR] = 1,41, p = 0,003). Essa associação permaneceu significativa após a correção de FDR. Outros preditores significativos incluíram idade avançada, maior gravidade dos sintomas motores, ansiedade e depressão.
• Conversão para MCI (DP-CN para DP-MCI): Em contraste, a SED não foi um preditor significativo para a conversão para MCI. Em vez disso, idade avançada, maiores sintomas de RBD e níveis mais altos de ansiedade foram os principais fatores de risco. Notavelmente, uma LEDD mais alta foi associada a um risco reduzido de conversão para MCI.
• Conversão de MCI para DPD: A idade foi o único preditor significativo para a transição de DP-MCI para DPD; a SED, o RBD e outros marcadores clínicos não mostraram associações significativas nesta transição específica.
• Trajetórias Cognitivas: Longitudinalmente, pontuações mais altas de ESS no grupo DP foram associadas a um declínio na velocidade de processamento (desempenho no SDMT) ao longo do tempo (FDR-corrigido p = 0,011) e uma tendência a uma menor cognição global (MoCA), embora esta última não tenha sobrevivido à correção de FDR. Nenhuma associação significativa entre a SED e o declínio cognitivo foi encontrada no grupo CN após a correção de FDR.

Principais Contribuições
Este estudo fornece a primeira evidência longitudinal, utilizando uma grande coorte de novo com até 12 anos de acompanhamento, de que a SED é um preditor independente de conversão para demência na DP, distinta de sua relação com o MCI. A pesquisa distingue os papéis temporais de diferentes distúrbios do sono: enquanto o RBD parece predizer o declínio cognitivo precoce (MCI), a SED emerge como um marcador saliente para a progressão para demência. Além disso, o estudo demonstra que a SED está longitudinalmente associada ao declínio da velocidade de processamento em pacientes com DP, estendendo os achados transversais anteriores.

Significância e Alegações
Os autores concluem que a SED pode servir como um marcador clínico útil e precoce de vulnerabilidade cognitiva na doença de Parkinson, identificando especificamente pacientes em risco de progressão rápida para demência. Os achados sugerem que a SED reflete a neurodegeneração subjacente dos núcleos promotores do ciclo sono-vigília, que se sobrepõem aos circuitos implicados na DPD. Consequentemente, o artigo defende a integração da triagem da ESS nos protocolos de monitoramento cognitivo para pacientes com DP. O estudo postula que a triagem combinada de distúrbios do sono (SED e RBD) e sintomas neuropsiquiátricos poderia melhorar a precisão preditiva para diferentes desfechos cognitivos, auxiliando em um melhor prognóstico clínico e planejamento de tratamento. Os autores mantêm-se cautelosos, observando que suas interpretações relativas aos distintos mecanismos neurais são especulativas e requerem validação futura por neuroimagem.