Excessive daytime sleepiness increases dementia risk in cognitively unimpaired Parkinson’s disease patients over 12 years

Problemstellung
Die Parkinson-Krankheit (PD) ist durch einen komplexen Verlauf von motorischen und nicht-motorischen Symptomen gekennzeichnet, wobei kognitive Beeinträchtigungen etwa 80 % der Patienten im Krankheitsverlauf betreffen. Diese Beeinträchtigung reicht von kognitiv unauffälligen Zuständen (PD-CN) über leichte kognitive Beeinträchtigungen (PD-MCI) bis hin zur Parkinson-Demenz (PDD). Während übermäßige Tagesmüdigkeit (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) ein verbreitetes nicht-motorisches Symptom ist, das der motorischen Diagnose oft vorausgeht, bleibt ihre spezifische Rolle als Prädiktor für den kognitiven Abbau in der Literatur inkonsistent. Vorherige Querschnitts- und Longitudinalstudien lieferten widersprüchliche Ergebnisse dazu, ob EDS Defizite in der globalen Kognition, der exekutiven Funktion oder der Verarbeitungsgeschwindigkeit vorhersagt, was potenziell auf methodische Variationen, kleine Stichproben und unkontrollierte Störvariablen zurückzuführen ist. Es besteht ein dringender Bedarf zu klären, ob EDS als unabhängiger Marker für die Konversion von PD-CN zu PD-MCI oder PDD dient, insbesondere in frühen De-novo-Kohorten.

Methodik
Diese Studie nutzte einen longitudinalen, multizentrischen Datensatz der Parkinson's Precision Medicine Initiative (PPMI), der 1.147 initial kognitiv unauffällige PD-Patienten und 266 kognitiv unauffällige (CN) ältere Erwachsene über einen Zeitraum von 12 Jahren verfolgte. Die PD-Kohorte bestand aus De-novo-Teilnehmern, die innerhalb von zwei Jahren nach dem Screening diagnostiziert wurden, während die CN-Teilnehmer nach Alter, Geschlecht und Bildung gematcht wurden.

• Untersuchungen: EDS wurde mittels der Epworth Sleepiness Scale (ESS) gemessen. Die kognitive Leistung wurde jährlich mittels der Montreal Cognitive Assessment (MoCA) für die globale Kognition sowie spezifischer Tests für exekutive Funktionen und Verarbeitungsgeschwindigkeit evaluiert: Trail Making Test A und B (TMT-A/B), verbaler Flüssigkeitstest, Symbol Digit Modalities Test (SDMT) und Letter-Number Sequencing (LNS).
• Kovariaten: Die Analysen kontrollierten für Demografie (Alter, Geschlecht, Bildung), Krankheitsschwere (UPDRS-III), Medikation (Levodopa-Äquivalent-Dosis oder LEDD) sowie neuropsychiatrische Symptome (Angst, Depression) und REM-Schlaf-Verhaltensstörungen (RBD).
• Statistische Analyse:
  • Konversionsrisiko: Cox-Proportional-Hazards-Modelle wurden verwendet, um das Risiko von drei Übergängen zu bewerten: PD-CN zu PD-MCI, PD-CN zu PDD und PD-MCI zu PDD.
  • Kognitive Trajektorien: Mixed-Effects-Linearmodelle (MELM) wurden genutzt, um den longitudinalen Zusammenhang zwischen ESS-Scores und kognitiver Leistung über die Zeit in sowohl der PD- als auch der CN-Gruppe zu untersuchen.
  • Korrektur: Alle Modelle wandten eine False Discovery Rate (FDR)-Korrektur an, um für multiples Testen zu korrigieren.

Wesentliche Ergebnisse

• Konversion zur Demenz (PD-CN zu PDD): Höhere Baseline-ESS-Scores waren signifikant mit einem erhöhten Risiko für die Konversion von kognitiv unauffällig zu Demenz assoziiert (Hazard Ratio [HR] = 1,41, p = 0,003). Diese Assoziation blieb nach FDR-Korrektur signifikant. Andere signifikante Prädiktoren waren höheres Alter, höhere motorische Symptomlast, Angst und Depression.
• Konversion zu MCI (PD-CN zu PD-MCI): Im Gegensatz dazu war EDS kein signifikanter Prädiktor für die Konversion zu MCI. Stattdessen waren höheres Alter, ausgeprägtere RBD-Symptome und höhere Angstwerte die primären Risikofaktoren. Bemerkenswerterweise war eine höhere LEDD mit einem reduzierten Risiko der Konversion zu MCI assoziiert.
• Konversion von MCI zu PDD: Das Alter war der einzige signifikante Prädiktor für den Übergang von PD-MCI zu PDD; EDS, RBD und andere klinische Marker zeigten in diesem spezifischen Übergang keine signifikanten Assoziationen.
• Kognitive Trajektorien: Longitudinal gesehen waren höhere ESS-Scores in der PD-Gruppe mit einem Rückgang der Verarbeitungsgeschwindigkeit (SDMT-Leistung) über die Zeit assoziiert (FDR-korrigiertes p = 0,011) sowie mit einem Trend zu niedrigerer globaler Kognition (MoCA), wobei letzteres die FDR-Korrektur nicht überstand. Es wurden keine signifikanten Assoziationen zwischen EDS und kognitivem Abbau in der CN-Gruppe nach FDR-Korrektur gefunden.

Wesentliche Beiträge
Diese Studie liefert den ersten longitudinalen Beleg unter Verwendung einer großen De-novo-Kohorte mit bis zu 12 Jahren Follow-up, dass EDS ein unabhängiger Prädiktor für die Konversion zu Demenz bei PD ist, im Gegensatz zu seiner Beziehung zu MCI. Die Forschung differenziert die temporalen Rollen verschiedener Schlafstörungen: Während RBD offenbar einen früheren kognitiven Abbau (MCI) vorhersagt, tritt EDS als markanter Marker für die Progression zur Demenz hervor. Darüber hinaus zeigt die Studie, dass EDS longitudinal mit einem Rückgang der Verarbeitungsgeschwindigkeit bei PD-Patienten assoziiert ist, was frühere Querschnittsergebnisse erweitert.

Bedeutung und Ansprüche
Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass EDS als klinisch nützlicher, früher Marker für kognitive Vulnerabilität bei Parkinson-Krankheit dienen kann, indem er spezifisch Patienten identifiziert, die ein Risiko für eine schnelle Progression zur Demenz haben. Die Ergebnisse legen nahe, dass EDS die zugrunde liegende Neurodegeneration der schlaf-wach-fördernden Kerne widerspiegelt, die sich mit den Kreisläufen überschneiden, die mit PDD assoziiert sind. Folglich plädieren die Autoren für die Integration des ESS-Screenings in die kognitiven Monitoring-Protokolle für PD-Patienten. Die Studie postuliert, dass ein kombiniertes Screening von Schlafstörungen (EDS und RBD) und neuropsychiatrischen Symptomen die prädiktive Genauigkeit für verschiedene kognitive Ergebnisse verbessern könnte, was eine bessere klinische Prognose und Behandlungsplanung ermöglicht. Die Autoren bleiben vorsichtig und merken an, dass ihre Interpretationen bezüglich distinkter neuronaler Mechanismen spekulativ sind und einer zukünftigen neuroimaging-basierten Validierung bedürfen.