Basolateral amygdala neurons await oscillatory recruitment into valence-relevant ensembles

La capacità del cervello di decidere se una situazione è sicura o pericolosa è una questione di vita o di morte. Questo processo, noto come elaborazione della valenza, permette a un animale di etichettare rapidamente un'esperienza come buona o cattiva e poi agire di conseguenza, ovvero avvicinandosi a una ricompensa o fuggendo da una minaccia. Sebbene questo meccanismo di sopravvivenza sia essenziale, gli scienziati hanno lottato a lungo per comprendere la precisa macchina elettrica che lo rende possibile. Per anni, la ricerca si è concentrata su due indizi separati. Una linea di indagine ha osservato gruppi specifici di neuroni, chiamati ensemble, che si illuminano quando un animale apprende qualcosa di spaventoso o qualcosa di gratificante. Un'altra linea di indagine ha esaminato onde elettriche ritmiche che attraversano il cervello, note come oscillazioni, che cambiano velocità a seconda che l'animale provi paura o sicurezza. Finora, questi due indizi sono rimasti scollegati. Gli ricercatori sapevano che specifici neuroni cerebrali erano coinvolti nell'apprendimento e che specifiche onde cerebrali erano coinvolte negli stati emotivi, ma non sapevano come le onde reclutassero effettivamente le cellule giuste per svolgere il lavoro.

Un team di ricercatori della Tufts University School of Medicine ha ora colmato questa lacuna dimostrando come queste onde ritmiche agiscano da direttore d'orchestra, selezionando gruppi specifici di neuroni per partecipare ai ricordi emotivi. Si sono concentrati su una regione del cervello chiamata amigdala basolaterale, un centro critico per l'elaborazione delle emozioni. Utilizzando strumenti avanzati per osservare le cellule cerebrali in tempo reale e per stimolarle con ritmi elettrici precisi, il team ha scoperto che i singoli neuroni non sono solo partecipanti passivi. Invece, possiedono una sensibilità intrinseca a specifiche frequenze di attività elettrica. Proprio come un ricevitore radio è sintonizzato per captare una stazione ignorandone altre, queste cellule cerebrali sono naturalmente sintonizzate per rispondere a specifici schemi ritmici. I ricercatori hanno scoperto che quando il cervello genera un ritmo lento associato alla paura, recluta un set specifico di neuroni che proiettano ad aree che controllano l'evitamento. Quando viene generato un ritmo più veloce associato alla sicurezza, viene reclutato un set diverso di neuroni per guidare i comportamenti di approccio.

Per scoprire questo meccanismo, gli scienziati hanno prima dovuto confermare che diversi tipi di apprendimento emotivo utilizzino effettivamente gruppi diversi di neuroni. Hanno addestrato dei topi a temere un ambiente specifico e poi a "disimparare" quella paura attraverso un processo chiamato estinzione. Tracciando l'attività dei neuroni che inviano segnali a diverse parti del cervello, hanno osservato che i neuroni coinvolti nella risposta iniziale alla paura erano distinti da quelli coinvolti nell'apprendimento che il pericolo era svanito. Ciò ha confermato che il cervello utilizza squadre di cellule separate per stati emotivi opposti. Tuttavia, la domanda rimaneva: cosa dice a queste squadre specifiche di alzarsi e agire?

Il team si è rivolto all'idea che le cellule inibitorie, che agiscono come i freni del cervello, potrebbero essere quelle che impostano il ritmo. Hanno utilizzato una tecnica chiamata optogenetica, che permette agli scienziati di controllare le cellule cerebrali con la luce, per stimolare queste cellule inibitorie nell'amigdala. Facendo lampeggiare la luce su queste cellule a un ritmo lento di 4 volte al secondo, hanno imitato lo stato cerebrale associato alla paura. Quando hanno fatto lampeggiare la luce a un ritmo più veloce di 8 volte al secondo, hanno imitato lo stato associato alla sicurezza. Hanno poi osservato il resto delle cellule cerebrali per vedere chi rispondeva. I risultati sono stati chiari e precisi. Il ritmo lento ha attivato un gruppo specifico di neuroni, mentre il ritmo veloce ha attivato un gruppo completamente diverso. Alcune cellule rispondevano a entrambi, ma molte erano altamente selettive, attivandosi solo quando il ritmo corrispondeva alla loro sintonizzazione interna.

I ricercatori volevano poi sapere se questa sintonizzazione fosse qualcosa con cui le cellule sono nate o se fosse appresa. Hanno misurato le proprietà elettriche di singoli neuroni in una piastra per vedere come reagivano a una gamma di frequenze variabili. Hanno scoperto che i neuroni preferivano naturalmente certe frequenze, indipendentmente dal fatto che l'animale avesse mai sperimentato paura o sicurezza in precedenza. Ciò suggerisce che il cervello sia costruito con una biblioteca di cellule pre-sintonizzate, in attesa del giusto segnale ritmico per essere messe online. Le cellule inibitorie agiscono come l'interruttore, generando il ritmo che seleziona la squadra corretta dalla biblioteca per gestire l'attuale situazione emotiva.

Per dimostrare che questo meccanismo funziona in un animale vivo e in comportamento, il team ha combinato queste tecniche. Per prima cosa, hanno marcato i neuroni che erano attivi durante un'esperienza di paura o un'esperienza di sicurezza. Successivamente, hanno stimolato le cellule inibitorie con la luce alle frequenze corrispondenti. Quando hanno stimolato il cervello alla frequenza della "paura", hanno scoperto che i neuroni originariamente marcati durante l'esperienza della paura venivano riattivati. Quando hanno usato la frequenza della "sicurezza", i neuroni marcati durante l'esperienza della sicurezza venivano riattivati. Ciò ha dimostrato che lo stato ritmico del cervello non è solo un effetto collaterale dell'emozione, ma una causa diretta che riattiva i circuiti neurali specifici responsabili di quell'emozione.

Lo studio ha anche esaminato dove questi neuroni inviano i loro segnali. I neuroni che proiettano a una regione coinvolta nel congelamento (freezing) e nell'evitamento erano più propensi a essere reclutati dal ritmo lento legato alla paura. I neuroni che proiettano a regioni coinvolte nella ricompensa e nell'esplorazione erano più propensi a essere reclutati dal ritmo più veloce legato alla sicurezza. Questo fornisce un quadro completo di come il cervello instradi le informazioni: le cellule inibitorie generano un ritmo, quel ritmo seleziona un gruppo specifico di neuroni in base alla loro naturale preferenza di frequenza, e quei neuroni inviano quindi segnali alle parti appropriate del cervello per produrre il comportamento corretto.

Questo lavoro offre un nuovo modo per comprendere come il cervello gestisca stati emotivi complessi. Suggerisce che il cervello non abbia bisogno di riconfigurarsi ogni volta che un animale incontra una nuova situazione. Invece, si affida a un sistema dinamico in cui il ritmo della rete determina quali strumenti preesistenti vengono utilizzati. Le scoperte hanno anche implicazioni per la comprensità di condizioni psichiatriche in cui questo sistema potrebbe essere bloccato in uno stato, come nel disturbo da stress post-traumatico, dove il cervello potrebbe essere incapace di uscire da un ritmo di paura. Comprendendo che questi ritmi sono la chiave per reclutare le cellule giuste, gli scienziati potrebbero un giorno sviluppare trattamenti che aiutino il cervello a resettare il proprio ritmo e a ripristinare la capacità di apprendere la sicurezza. La ricerca conferma che la vita emotiva del cervello non riguarda solo quali cellule sono attive, ma la precisa tempistica e il ritmo che le uniscono.