Basolateral amygdala neurons await oscillatory recruitment into valence-relevant ensembles

Het vermogen van het brein om te beslissen of een situatie veilig of gevaarlijk is, is een kwestie van leven of dood. Dit proces, bekend als valentieverwerking, stelt een dier in staat om een ervaring snel als goed of slecht te labelen en vervolgens dienovereenkomstig te handelen, hetzij door een beloning te naderen, hetzij door te vluchten voor een dreiging. Hoewel dit overlevingsmechanisme essentieel is, hebben wetenschappers lang geworsteld met het begrijpen van de precieze elektrische machinerie die dit mogelijk maakt. Jarenlang richtte onderzoek zich op twee afzonderlijke aanwijzingen. Eén lijn van onderzoek keek naar specifieke groepen neuronen, genaamd ensembles, die oplichten wanneer een dier iets angstaanjagends of iets belonends leert. Een andere lijn van onderzoek onderzocht ritmische elektrische golven die door het brein spoelen, bekend als oscillaties, die van snelheid veranderen afhankelijk van de vraag of het dier angst of veiligheid ervaart. Tot nu toe bleven deze twee aanwijzingen onverbonden. Onderzoekers wisten dat specifieke hersencellen betrokken waren bij leren en dat specifieke hersengolven betrokken waren bij emotionele toestanden, maar ze wisten niet hoe de golven daadwerkelijk de juiste cellen rekruteerden om het werk te doen.

Een team van onderzoekers aan de Tufts University School of Medicine heeft deze kloof nu overbrugd door te laten zien hoe deze ritmische golven optreden als een dirigent, die specifieke groepen neuronen selecteert om deel te nemen aan emotionele herinneringen. Ze richtten zich op een regio in het brein genaamd de basolaterale amygdala, een cruciale hub voor het verwerken van emoties. Met behulp van geavanceerde instrumenten om hersencellen in realtime te observeren en ze te stimuleren met precieze elektrische ritmes, ontdekte het team dat individuele neuronen niet slechts passieve deelnemers zijn. In plaats daarvan bezitten ze een inherente gevoeligheid voor specifieke frequenties van elektrische activiteit. Net zoals een radioontvanger is afgestemd om één zender op te vangen terwijl andere worden genegeerd, zijn deze hersencellen van nature afgestemd om te reageren op specifieke ritmische patronen. De onderzoekers ontdekten dat wanneer het brein een traag ritme genereert dat geassocieerd wordt met angst, het een specifieke set neuronen rekruteert die projecteren naar gebieden die vermijding controleren. Wanneer een sneller ritme geassocieerd met veiligheid wordt gegenereerd, wordt een andere set neuronen gerekruteerd om benaderingsgedrag aan te sturen.

Om dit mechanisme te ontdekken, moesten de wetenschappers eerst bevestigen dat verschillende soorten emotioneel leren daadwerkelijk verschillende groepen neuronen gebruiken. Ze trainden muizen om een specifieke omgeving als angstaanjagend te ervaren en om die angst vervolgens te ontleren via een proces dat extinctie wordt genoemd. Door het activiteitsniveau te volgen van neuronen die signalen sturen naar verschillende delen van het brein, observeerden ze dat de neuronen betrokken bij de initiële angstreactie verschillend waren van de neuronen die betrokken waren bij het leren dat het gevaar verdwenen was. Dit bevestigde dat het brein aparte teams van cellen gebruikt voor tegenovergestelde emotionele toestanden. De vraag bleef echter: wat vertelt deze specifieke teams om op te staan en in actie te komen?

Het team richtte zich op het idee dat inhibitoire cellen, die fungeren als de remmen van het brein, degenen zouden kunnen zijn die het ritme bepalen. Ze gebruikten een techniek genaamd optogenetica, waarmee wetenschappers hersencellen met licht kunnen controleren, om deze inhibitoire cellen in de amygdala te stimuleren. Door licht met een traag tempo van 4 keer per seconde op deze cellen te laten flitsen, imiteerden ze de hersentoestand geassocieerd met angst. Wanneer ze het licht met een sneller tempo van 8 keer per seconde lieten flitsen, imiteerden ze de toestand geassocieerd met veiligheid. Ze observeerden vervolgens de rest van de hersencellen om te zien wie er reageerde. De resultaten waren helder en precies. Het trage ritme activeerde één specifieke groep neuronen, terwijl het snelle ritme een compleet andere groep neuronen activeerde. Sommige cellen reageerden op beide, maar veel waren zeer selectief en vuurden alleen wanneer het ritme overeenkwam met hun interne afstemming.

De onderzoekers wilden vervolgens weten of deze afstemming iets is waarmee de cellen geboren zijn of dat het geleerd is. Ze maten de elektrische eigenschappen van individuele neuronen in een schaalbak om te zien hoe ze reageerden op een breed scala aan frequenties. Ze ontdekten dat de neuronen van nature een voorkeur hebben voor bepaalde frequenties, ongeacht of het dier eerder angst of veiligheid heeft ervaren. Dit suggereert dat het brein is gebouwd met een bibliotheek van vooraf afgestemde cellen, die wachten op het juiste ritmische signaal om online te komen. De inhibitoire cellen fungeren als de schakelaar, die het ritme genereert dat de juiste ploeg uit de bibliotheek selecteert om de huidige emotionele situatie te hanteren.

Om te bewijzen dat dit mechanisme werkt in een levend, gedragend dier, combineerde het team deze technieken. Ze markeerden eerst de neuronen die actief waren tijdens een angstervaring of een veiligheidservaring. Later stimuleerden ze de inhibitoire cellen met licht op de overeenkomstige frequenties. Wanneer ze het brein stimuleerden op de "angst"-frequentie, merkten ze dat de neuronen die oorspronkelijk tijdens de angstervaring waren gemarkeerd, werden gereactiveerd. Wanneer ze de "veiligheid"-frequentie gebruikten, werden de neuronen die tijdens de veiligheidservaring waren gemarkeerd, gereactiveerd. Dit toonde aan dat de ritmische staat van het brein niet alleen een bijproduct van emotie is, maar een directe oorzaak die de specifieke neurale circuits die verantwoordelijk zijn voor die emotie opnieuw activeert.

De studie keek ook naar waar deze neuronen hun signalen naartoe sturen. Neuronen die projecteren naar een regio die betrokken is bij bevriezen en vermijden, werden waarschijnlijker gerekruteerd door het trage, met angst geassocieerde ritme. Neuronen die projecteren naar regio's die betrokken zijn bij beloning en exploratie, werden waarschijnlijker gerekruteerd door het snellere, met veiligheid geassocieerde ritme. Dit biedt een compleet beeld van hoe het brein informatie routeert: de inhibitoire cellen genereren een ritme, dat ritme selecteert een specifieke groep neuronen op basis van hun natuurlijke frequentievoorkeur, en die neuronen sturen vervolgens signalen naar de passende delen van het brein om het juiste gedrag te produceren.

Dit werk biedt een nieuwe manier om te begrijpen hoe het brein complexe emotionele toestanden beheert. Het suggereert dat het brein zichzelf niet telkens opnieuw hoeft te bedraden wanneer een dier een nieuwe situatie tegenkomt. In plaats daarvan vertrouwt het op een dynamisch systeem waarbij het ritme van het netwerk bepaalt welke bestaande instrumenten worden gebruikt. De bevindingen hebben ook implicaties voor het begrijpen van psychiatrische aandoeningen waarbij dit systeem in één toestand kan blijven hangen, zoals bij posttraumatische stressstoornis, waarbij het brein mogelijk niet in staat is om uit een angstritme te schakelen. Door te begrijpen dat deze ritmes de sleutel zijn tot het rekruteren van de juiste cellen, kunnen wetenschappers op een dag behandelingen ontwikkelen die het brein helpen zijn ritme te resetten en het vermogen te herstellen om veiligheid te leren. Het onderzoek bevestigt dat het emotionele leven van het brein niet alleen gaat over welke cellen actief zijn, maar over de precieze timing en het ritme dat hen samenbrengt.