Targeting the LIPH-CD36 axis potentiates CDK4/6 inhibition in ER+ breast cancer

La linea di alimentazione della cellula e il pedale del freno

Immaginate che il vostro corpo sia una città frenetica e che, all'interno di ogni edificio (le vostre cellule), ci sia una sala di controllo centrale che decide quando l'edificio debba espandersi e costruire nuove stanze. In una città sana, questa sala di controllo segue regole rigide: "Costruisci quando necessario, fermati quando sei pieno". Ma nel cancro, la sala di controllo si incastra in "Modalità Costruzione", ignorando i segnali di stop e crescendo in modo incontrollato. Uno dei tipi di cancro più comuni, che si trova nel seno, è come un edificio che cresce solo quando una chiave specifica, chiamata estrogeno, viene girata nella serratura. I medici usano da tempo la "terapia endocrina" per nascondere quella chiave, e hanno aggiunto un secondo strumento chiamato inibitori di CDK4/6. Pensate a questi inibitori come a un pedale del freno pesante che blocca gli ingranaggi della sala di controllo, costringendo le cellule tumorali a smettere di crescere.

Tuttavia, proprio come un'auto con un motore difettoso, le cellule tumorali sono astute. Spesso trovano un modo per aggirare il pedale del freno, imparando a ignorare i segnali di stop e a ricominciare a crescere. Questo è chiamato "resistenza", ed è un grande mal di testa per medici e pazienti. Gli scienziati hanno cercato un modo per far sì che quei freni aderiscano meglio. Hanno esaminato il cablaggio interno della cellula, il suo DNA e i suoi segnali chimici. Ma recentemente, i ricercatori hanno iniziato a guardare a qualcosa di un po' più insolito: la scorta di carburante della cellula e il modo in cui gestisce i grassi. Si è scoperto che le cellule tumorali sono come mangiatori esigenti; hanno bisogno di tipi specifici di carburante per mantenere attiva la loro "Modalità Costruzione", anche quando i freni sono inseriti. La grande domanda è: se tagliamo quella specifica linea di alimentazione, possiamo far funzionare di nuovo i freni?

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Il segnale del grasso che mantiene acceso il motore

In questo studio, un team di scienziati provenienti da università italiane, britanniche e svizzere ha deciso di giocare a fare il detective all'interno delle cellule del cancro al seno. Volevano scoprire quali geni "metabolici" (i geni che aiutano la cellula a elaborare cibo ed energia) stessero aiutando il cancro a ignorare i freni degli inibitori di CDK4/6. Per farlo, hanno organizzato un enorme, tecnologico gioco di "whack-a-mole" (colpisci il topo). Hanno preso migliaia di diversi geni legati al metabolismo e li hanno spenti temporaneamente, uno alla volta, in cellule tumorali che venivano trattate con il farmaco palbociclib (un comune inibitore di CDK4/6). Cercavano il gene specifico che, quando spento, faceva morire o smettere di crescere le cellule tumorali molto più velocemente del solito.

Su quasi 3.000 geni testati, uno si è distinto come un occhio nel deserto: un gene chiamato LIPH.

Ecco la storia di cosa fa LIPH, secondo l'articolo. LIPH è come un piccolo operaio di fabbrica all'interno della cellula. Il suo compito è prendere una materia prima chiamata acido fosfatidico (PA) e sminuzzarla per creare una speciale molecola di segnalazione chiamata LPA (acido lisofosfatidico). Pensate all'LPA come a un segnale di "vai" ad alta energia. I ricercatori hanno scoperto che quando hanno silenziato il gene LIPH, la fabbrica ha smesso di produrre LPA. Senza questo segnale di "vai", le cellule tumorali sono diventate molto deboli e non riuscivano più a gestire i farmaci inibitori di CDK4/6. Infatti, quando hanno rimosso LIPH, le cellule sono diventate sensibili non solo al palbociclib, ma anche a due altri farmaci simili, ribociclib e abemaciclib.

Ma la storia non finisce qui. Gli scienziati volevano sapere come questo segnale di "vai" (LPA) stesse aiutando il cancro a sopravvivere ai freni. Hanno tracciato il segnale come un detective che segue una scia di briciole di pane. Hanno scoperto che l'LPA attiva un recettore sulla superficie cellulare chiamato LPAR2. Una volta attivato LPAR2, esso innesca una reazione a catena all'interno della cellula che coinvolge altri due messaggeri, AMPK e p38. Questi messaggeri aumentano poi il volume di una proteina chiamata CD36.

CD36 è un personaggio affascinante. È un trasportatore che di solito aiuta le cellule ad afferrare gli acidi grassi dal loro ambiente, ma in questo contesto tumorale, agisce come un manager che mantiene attivo il ciclo cellulare. I ricercatori hanno scoperto che CD36 è direttamente responsabile del mantenere alti i livelli di Cyclin D1. La Cyclin D1 è la vera parte del motore che gli inibitori di CDK4/6 stanno cercando di bloccare. Quindi, la catena LIPH-LPA-LPAR2-CD36 è essenzialmente un generatore di emergenza che mantiene acceso il motore (Cyclin D1) anche quando i freni vengono applicati.

Per dimostrare questo, il team ha condotto esperimenti molto intelligenti. Quando hanno bloccato CD33 usando un farmaco chiamato SSO (acido sulfosuccinimidil oleato), le cellule tumorali hanno perso la capacità di mantenere acceso il motore. Le cellule sono rimaste bloccate nella fase di "stop" (G0/G1) e sono morte molto più velocemente quando trattate con gli inibitori di CDK4/6. Ancora più interessante, hanno scoperto che se rimuovevano LIPH (fermando il segnale LPA) ma poi aggiungevano extra LPA dall'esterno, le cellule tumorali potevano recuperare e ricominciare a crescere. Questo ha confermato che l'LPA è l'anello critico che tiene insieme tutto.

L'articolo ha anche esaminato cosa succede quando le cellule tumorali diventano resistenti ai farmaci autonomamente. Hanno fatto crescere in laboratorio cellule tumorali che avevano imparato a ignorare il palbociclib. Indovinate? Queste cellule "super-resistenti" avevano ancora più LIPH, CD36 e Cyclin D1 rispetto a quelle normali. Sembra che quando il cancro impara a resistere al farmaco, alzi il volume di questo percorso di segnalazione dei grassi ancora di più. Quando i ricercatori hanno trattato queste cellule resistenti con il bloccante di CD36 (SSO), le cellule sono tornate sensibili al farmaco. Ciò suggerisce che anche nei casi più difficili e resistenti, tagliare questa linea di segnalazione dei grassi potrebbe far funzionare i freni.

Il team non si è fermato ai piatti di laboratorio. Hanno testato questo su "organoidi", ovvero piccoli ammassi 3D di cellule tumorali cresciuti da tumori reali di pazienti. In questi modelli derivati dai pazienti, combinare l'inibitore di CDK4/6 con il bloccante di CD36 ha funzionato molto meglio del solo farmaco. Infine, hanno esaminato i dati di pazienti reali. Hanno scoperto che i pazienti i cui tumori presentavano alti livelli di LIPH o CD36 tendevano ad avere esiti peggiori e non rispondevano altrettanto bene alla terapia con CDK4/6. Ciò suggerisce che controllare queste proteine potrebbe aiutare i medici a prevedere quali pazienti potrebbero aver bisogno di una strategia diversa.

La conclusione

Quindi, qual è il quadro generale? I ricercatori suggeriscono che le cellule tumorali utilizzano un percorso specifico di segnalazione dei grassi (LIPH → LPA → LPAR2 → CD36) per mantenere attivo il motore di crescita, anche quando i medici cercano di frenare con gli inibitori di CDK4/6. Mirando alla parte CD36 di questa catena, potrebbero essere in grado di far sì che i freni aderiscano di nuovo, anche nei casi in cui il cancro sia diventato resistente.

È importante notare che, sebbene i risultati in laboratorio e nei modelli derivati dai pazienti siano molto promettenti, l'articolo sottolinea che il farmaco utilizzato per bloccare CD36 (SSO) non è ancora approvato per l'uso umano. Al momento è uno strumento di ricerca. Gli autori suggeriscono che il passo successivo sia trovare o sviluppare farmaci sicuri e approvati che possano bloccare CD36 nelle persone. Se ciò accadrà, questa scoperta potrebbe portare a un nuovo modo di combinarsi con i trattamenti attuali, aiutando più pazienti a rimanere in remissione più a lungo. Lo studio non sostiene di aver guarito il cancro, ma ha trovato un nuovo bersaglio molto forte che potrebbe far funzionare molto meglio i trattamenti esistenti.