Targeting the LIPH-CD36 axis potentiates CDK4/6 inhibition in ER+ breast cancer

La ligne de carburant de la cellule et la pédale de frein

Imaginez que votre corps est une ville bouillonnante et qu'à l'intérieur de chaque bâtiment (vos cellules), il y a une salle de contrôle centrale qui décide quand le bâtiment doit s'agrandir et construire de nouvelles pièces. Dans une ville saine, cette salle de contrôle suit des règles strictes : « Construire quand c'est nécessaire, s'arrêter quand c'est plein ». Mais dans le cancer, la salle de contrôle reste bloquée en « Mode Construction », ignorant les panneaux d'arrêt et se développant de manière incontrôlée. L'un des types de cancer les plus courants, présent dans le sein, est comme un bâtiment qui ne grandit que lorsqu'une clé spécifique, appelée œstrogène, est tournée dans la serrure. Les médecins utilisent depuis longtemps l'« endocrinothérapie » pour cacher cette clé, et ils ont ajouté un second outil appelé inhibiteurs de CDK4/6. Considérez ces inhibiteurs comme une pédale de frein robuste qui bloque les engrenages de la salle de contrôle, forçant les cellules cancéreuses à arrêter de croître.

Cependant, tout comme une voiture avec un moteur défectueux, les cellules cancéreuses sont rusées. Elles trouvent souvent un moyen de contourner la pédale de frein, apprenant à ignorer les panneaux d'arrêt et à recommencer à croître. C'est ce qu'on appelle la « résistance », et c'est un véritable casse-tête pour les médecins et les patients. Les scientifiques cherchent un moyen de faire en sorte que ces freins accrochent mieux. Ils ont examiné le câblage interne de la cellule, son ADN et ses signaux chimiques. Mais récemment, des chercheurs ont commencé à s'intéresser à quelque chose d'un peu plus inhabituel : l'approvisionnement en carburant de la cellule et la façon dont elle gère les graisses. Il s'avère que les cellules cancéreuses sont comme des mangeurs difficiles ; elles ont besoin de types spécifiques de carburant pour maintenir leur « Mode Construction » en marche, même lorsque les freins sont actionnés. La grande question est la suivante : si nous coupons cette ligne de carburant spécifique, pouvons-nous faire fonctionner les freins à nouveau ?

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Le signal graisseux qui maintient le moteur en marche

Dans cette étude, une équipe de scientifiques d'universités italiennes, britanniques et suisses a décidé de jouer au détective à l'intérieur des cellules du cancer du sein. Ils voulaient découvrir quels gènes « métaboliques » (les gènes qui aident la cellule à traiter la nourriture et l'énergie) permettaient au cancer d'ignorer les freins des inhibiteurs de CDK4/6. Pour ce faire, ils ont mis en place une partie de « whack-a-mole » (jeu de la taupe) massive et de haute technologie. Ils ont pris des milliers de gènes différents liés au métabolisme et les ont temporairement désactivés, un par un, dans des cellules cancéreuses traitées avec le palbociclib (un inhibiteur de CDK4/6 courant). Ils cherchaient le gène spécifique qui, lorsqu'il est éteint, fait mourir ou arrêter de croître les cellules cancéreuses beaucoup plus rapidement que d'habitude.

Sur près de 3 000 gènes testés, un seul s'est distingué de manière flagrante : un gène appelé LIPH.

Voici l'histoire de ce que fait LIPH, selon l'article. LIPH est comme un petit ouvrier d'usine à l'intérieur de la cellule. Son travail consiste à prendre une matière première appelée acide phosphatidique (PA) et à la découper pour créer une molécule de signalisation spéciale appelée LPA (acide lysophosphatidique). Considérez le LPA comme un signal « go » à haute énergie. Les chercheurs ont découvert que lorsqu'ils réduisaient au silence le gène LIPH, l'usine cessait de produire du LPA. Sans ce signal « go », les cellules cancéreuses devenaient très faibles et ne pouvaient plus supporter les médicaments inhibiteurs de CDK4/6. En fait, lorsqu'ils ont supprimé LIPH, les cellules sont devenues sensibles non seulement au palbociclib, mais aussi à deux autres médicaments similaires, le ribociclib et l'abemaciclib.

Mais l'histoire ne s'arrête pas là. Les scientifiques voulaient savoir comment ce signal « go » (LPA) aidait le cancer à survivre aux freins. Ils ont suivi le signal comme un détective suivant une piste de miettes de pain. Ils ont découvert que le LPA active un récepteur à la surface de la cellule appelé LPAR2. Une fois que LPAR2 est activé, il déclenche une réaction en chaîne à l'intérieur de la cellule impliquant deux autres messagers, AMPK et p38. Ces messagers augmentent ensuite le volume d'une protéine appelée CD36.

CD36 est un personnage fascinant. C'est un transporteur qui aide habituellement les cellules à saisir les acides gras de leur environnement, mais dans ce contexte cancéreux, il agit comme un gestionnaire qui maintient le cycle cellulaire en mouvement. Les chercheurs ont découvert que CD36 est directement responsable du maintien de niveaux élevés de Cycline D1. La Cycline D1 est la pièce réelle du moteur que les inhibiteurs de CDK4/6 tentent de bloquer. Ainsi, la chaîne LIPH-LPA-LPAR2-CD36 est essentiellement un générateur de secours qui maintient le moteur (Cycline D1) en marche, même lorsque les freins sont appliqués.

Pour prouver cela, l'équipe a réalisé des expériences astucieuses. Lorsqu'ils ont bloqué CD36 à l'aide d'un médicament appelé SSO (oléate de sulfosuccinimidyle), les cellules cancéreuses ont perdu leur capacité à maintenir le moteur en marche. Les cellules se sont retrouvées bloquées dans la phase d'arrêt (G0/G1) et sont mortes beaucoup plus vite lorsqu'elles étaient traitées avec les inhibiteurs de CDK4/6. Plus impressionnant encore, ils ont découvert que s'ils retiraient LIPH (arrêtant le signal LPA) mais ajoutaient ensuite du LPA supplémentaire de l'extérieur, les cellules cancéreuses pouvaient récupérer et recommencer à croître. Cela a confirmé que le LPA est le lien critique qui maintient tout l'ensemble.

L'article examine également ce qui se passe lorsque les cellules cancéreuses deviennent résistantes aux médicaments par elles-mêmes. Ils ont fait croître des cellules cancéreuses en laboratoire qui avaient appris à ignorer le palbociclib. Et devinez quoi ? Ces cellules « super-résistantes » possédaient encore plus de LIPH, de CD36 et de Cycline D1 que les normales. Il semble que lorsque le cancer apprend à résister au médicament, il augmente le volume de cette voie de signalisation des graisses encore plus fort. Lorsque les chercheurs ont traité ces cellules résistantes avec le bloqueur de CD36 (SSO), les cellules sont redevenues sensibles au médicament. Cela suggère que même dans les cas difficiles de résistance, couper cette ligne de signalisation des graisses pourrait faire fonctionner les freins à nouveau.

L'équipe ne s'est pas arrêtée aux boîtes de Petri. Ils ont testé cela sur des « organoïdes », qui sont de petits amas 3D de cellules cancéreuses cultivés à partir de véritables tumeurs de patients. Dans ces modèles dérivés de patients, la combinaison de l'inhibiteur de CDK4/6 avec le bloqueur de CD36 fonctionnait bien mieux que le médicament seul. Enfin, ils ont examiné des données de patients réels. Ils ont constaté que les patients dont les tumeurs présentaient des niveaux élevés de LIPH ou de CD36 avaient tendance à avoir un pronostic moins favorable et ne répondaient pas aussi bien à la thérapie par CDK4/6. Cela suggère que la recherche de ces protéines pourrait aider les médecins à prédire quels patients pourraient avoir besoin d'une stratégie différente.

Ce qu'il faut retenir

Alors, quelle est la vue d'ensemble ? Les chercheurs suggèrent que les cellules cancéreuses utilisent une voie de signalisation graisseuse spécifique (LIPH → LPA → LPAR2 → CD36) pour maintenir leur moteur de croissance en marche, même lorsque les médecins tentent de freiner avec les inhibiteurs de CDK4/6. En ciblant la partie CD36 de cette chaîne, ils pourraient être en mesure de faire en sorte que les freins accrochent de nouveau, même dans les cas où le cancer est devenu résistant.

Il est important de noter que, bien que les résultats en laboratoire et dans les modèles dérivés de patients soient très prometteurs, l'article précise que le médicament utilisé pour bloquer CD36 (SSO) n'est pas encore approuvé pour l'usage humain. C'est un outil de recherche pour le moment. Les auteurs suggèrent que la prochaine étape est de trouver ou de développer des médicaments sûrs et approuvés capables de bloquer CD36 chez l'homme. Si cela se produit, cette découverte pourrait mener à une nouvelle façon de combiner les traitements actuels, aidant ainsi plus de patients à rester en rémission plus longtemps. L'étude ne prétend pas avoir guéri le cancer, mais elle a trouvé une nouvelle cible très forte qui pourrait rendre les traitements existants bien plus efficaces.