Targeting the LIPH-CD36 axis potentiates CDK4/6 inhibition in ER+ breast cancer

De brandstofleiding en het rempedaal van de cel

Stel je voor dat je lichaam een bruisende stad is, en in elk gebouw (je cellen) is een centrale controlekamer die beslist wanneer het gebouw moet uitbreiden en nieuwe kamers moet bouwen. In een gezonde stad volgt deze controlekamer strikte regels: "Bouwen wanneer nodig, stoppen als het vol is." Maar bij kanker blijft de controlekamer hangen in de "Bouwmodus", waarbij de stoptekens worden genegeerd en de groei uit de hand loopt. Een van de meest voorkomende soorten kanker, gevonden in de borst, is als een gebouw dat alleen groeit wanneer een specifieke sleutel, genaamd oestrogeen, in het slot wordt gedraaid. Artsen gebruiken al lang "endocriene therapie" om die sleutel te verbergen, en ze hebben een tweede hulpmiddel toegevoegd genaamd CDK4/6-remmers. Zie deze remmers als een zwaar voetrempedaal dat de tandwielen van de controlekamer blokkeert, waardoor de kankercellen gedwongen worden te stoppen met groeien.

Echter, net als een auto met een defecte motor, zijn kankercellen slim. Ze vinden vaak een manier om het rempedaal te omzeilen, leren de stoptekens te negeren en beginnen weer te groeien. Dit wordt "resistentie" genoemd, en het is een grote hoofdpijn voor artsen en patiënten. Wetenschappers zoeken naar een manier om die remmen beter te laten plakken. Ze hebben gekeken naar de interne bedrading van de cel, het DNA en de chemische signalen. Maar onlangs zijn onderzoekers begonnen te kijken naar iets wat wat meer ongebruikelijk is: de brandstoftoevoer van de cel en hoe deze met vetten omgaat. Het blijkt dat kankercellen als kieskeurige eters zijn; ze hebben specifieke soorten brandstof nodig om hun "Bouwmodus" draaiende te houden, zelfs wanneer de remmen erop staan. De grote vraag is: als we die specifieke brandstofleiding afsluiten, kunnen we de remmen dan weer laten werken?

---

Het vet-signaal dat de motor draaiende houdt

In dit onderzoek besloten een team van wetenschappers van universiteiten in Italië, het VK en Zwitserland een detective te spelen in de borstkankercellen. Ze wilden ontdekken welke "metabole" genen (de genen die de cel helpen voedsel en energie te verwerken) de kanker helpen om de CDK4/6-remmer te negeren. Hiervoor zetten ze een enorme, hoogtechnologische wedstrijd van "whack-a-mole" op. Ze namen duizenden verschillende genen die gerelateerd zijn aan het metabolisme en zetten deze tijdelijk één voor één uit in kankercellen die werden behandeld met palbociclib (een veelvoorkomende CDK4/6-remmer). Ze zochten naar het specifieke gen dat, wanneer het werd uitgeschakeld, de kankercellen veel sneller deed sterven of stoppen met groeien dan normaal.

Van de bijna 3.000 genen die ze testten, viel er één op als een zere plek: een gen genaamd LIPH.

Dit is het verhaal van wat LIPH doet, volgens het artikel. LIPH is als een kleine fabrieksarbeider binnen de cel. Zijn taak is om een grondstof genaamd fosfatidisch zuur (PA) te nemen en het in stukjes te hakken om een speciaal signaalmolecuul genaamd LPA (lysofosfatidisch zuur) te creëren. Denk aan LPA als een hoogenergetisch "ga"-signaal. De onderzoekers ontdekten dat wanneer ze het LIPH-gen uitschakelden, de fabriek stopte met het maken van LPA. Zonder dit "ga"-signaal werden de kankercellen erg zwak en konden ze de CDK4/6-remmende middelen niet langer aan. Sterker nog, wanneer ze LIPH verwijderden, werden de cellen niet alleen gevoelig voor palbociclib, maar ook voor twee andere soortgelijke medicijnen, ribociclib en abemaciclib.

Maar het verhaal eindigt daar niet. De wetenschappers wilden weten hoe dit "ga"-signaal (LPA) de kanker hielp om de remmen te overleven. Ze volgden het signaal als een detective die een spoor van kruimels volgt. Ze ontdekten dat LPA een receptor op het celoppervlak activeert, genaamd LPAR2. Zodra LPAR2 wordt ingeschakeld, zet het een kettingreactie in gang binnen de cel waarbij twee andere boodschappers betrokken zijn: AMPK en p38. Deze boodschappers draaien vervolgens het volume op van een eiwit genaamd CD36.

CD36 is een fascinerend personage. Het is een transporteur die normaal gesproken cellen helpt om vetzuren uit hun omgeving te grijpen, maar in deze kankercontext fungeert het als een manager die de celcyclus in beweging houdt. De onderzoekers ontdekten dat CD36 er direct verantwoordelijk voor is om de niveaus van Cycline D1 hoog te houden. Cycline D1 is het eigenlijke motoronderdeel dat de CDK4/6-remmers proberen te blokkeren. Dus de LIPH-LPA-LPAR2-CD36-keten is essentieel een back-up generator die de motor (Cycline D1) draaiende houdt, zelfs wanneer de remmen worden toegepast.

Om dit te bewijzen, voerde het team enkele slimme experimenten uit. Wanneer ze CD36 blokkeerden met een medicijn genaamd SSO (sulfosuccinimidyl oleaat), verloren de kankercellen hun vermogen om de motor draaiende te houden. De cellen kwamen vast te zitten in de "stop"-fase (G0/G1) en stierven veel sneller af wanneer ze werden behandeld met de CDK4/6-remmers. Nog cooler was dat ze ontdekten dat als ze LIPH wegnamen (het LPA-signaal stopten) maar vervolgens extra LPA van buitenaf toevoegden, de kankercellen konden herstellen en weer begonnen te groeien. Dit bevestigde dat LPA de cruciale schakel is die alles bij elkaar houdt.

Het artikel keek ook naar wat er gebeurt wanneer kankercellen op eigen kracht resistent worden tegen de medicijnen. Ze kweekten kankercellen in het lab die hadden geleerd om palbociclib te negeren. Raad eens? Deze "superresistente" cellen hadden zelfs meer LIPH, CD36 en Cycline D1 dan de normale cellen. Het lijkt erop dat wanneer de kanker leert om resistent te worden tegen het medicijn, het het volume van dit vet-signaalpad nog harder opendraait. Wanneer de onderzoekers deze resistente cellen behandelden met de CD36-blokker (SSO), werden de cellen weer gevoelig voor het medicijn. Dit suggereert dat zelfs in moeilijke, resistente gevallen, het afsluiten van deze vet-signaalleiding de remmen weer kan laten werken.

Het team stopte niet bij laboratoriumschalen. Ze testten dit op "organoïden", die kleine, 3D-clusters van kankercellen die zijn gekweekt uit echte tumoren van patiënten. In deze door patiënten afgeleide modellen werkte het combineren van de CDK4/6-remmer met de CD36-blokker veel beter dan het medicijn alleen. Tot slot keken ze naar gegevens van echte patiënten. Ze vonden dat patiënten wier tumoren hoge niveaus van LIPH of CD36 hadden, de neiging hadden tot een slechtere uitkomst en minder goed reageerden op CDK4/6-therapie. Dit suggereert dat het controleren op deze eiwitten artsen kan helpen te voorspellen welke patiënten mogelijk een andere strategie nodig hebben.

De Conclusie

Dus, wat is het grote plaatje? De onderzoekers suggereren dat kankercellen een specifiek vet-signaalpad gebruiken (LIPH → LPA → LPAR2 → CD36) om hun groeimotor draaiende te houden, zelfs wanneer artsen proberen de remmen in te trappen met CDK4/6-remmers. Door de CD36-kant van deze keten aan te pakken, zouden ze de remmen weer effectief kunnen laten werken, zelfs in gevallen waar de kanker resistent is geworden.

Het is belangrijk om op te merken dat hoewel de resultaten in het lab en in door patiënten afgeleide modellen zeer veelbelovend zijn, het artikel erop wijst dat het medicijn dat wordt gebruikt om CD36 te blokkeren (SSO) nog niet is goedgekeurd voor menselijk gebruik. Het is op dit moment een hulpmiddel voor onderzoek. De auteurs stellen voor dat de volgende stap is om veilige, goedgekeurde medicijnen te vinden of te ontwikkelen die CD36 bij mensen kunnen blokkeren. Als dat gebeurt, zou deze ontdekking kunnen leiden tot een nieuwe manier om te combineren met huidige behandelingen, waardoor meer patiënten langer in remissie kunnen blijven. De studie beweert niet kanker te hebben genezen, maar heeft een zeer sterke nieuwe doelwit gevonden die kan helpen om bestaande behandelingen veel effectiever te maken.