Insulinomimetic Effects of Tyrosine Kinase Inhibitors via PPAR-γ/Akt-Mediated β-Cell Preservation in Type 2 Diabetes Mellitus
Questo studio dimostra che determinati inibitori della tirosina chinasi, in particolare l'erlotinib, esibiscono potenti effetti antidiabetici nel diabete di tipo 2 attivando la via di segnalazione PPAR-γ/Akt per migliorare il controllo glicemico, ridurre il peso corporeo e preservare la funzione delle cellule β pancreatiche.
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Il diabete di tipo 2 è una condizione in cui il corpo fatica a gestire i livelli di zucchero, portando a un alto livello di glucosio nel sangue che danneggia gli organi nel tempo. Ciò accade perché il corpo diventa resistente all'insulina, un ormone che agisce come una chiave per sbloccare le cellule e far entrare lo zucchero per l'energia, e perché il pancreas perde lentamente la capacità di produrre abbastanza di questo ormone. Per decenni, i medici hanno trattato questa condizione cercando di costringere il corpo a usare meglio l'insulina o sostituendo l'ormone mancante. Tuttavia, la malattia spesso continua a progredire, e trovare nuovi modi per proteggere le minuscole cellule del pancreas che producono insulina rimane un obiettivo principale per i ricercatori. Recentemente, gli scienziati hanno iniziato a esaminare un gruppo sorprendente di farmaci, originariamente progettati per combattere il cancro, per vedere se potessero aiutare con il diabete. Questi farmaci agiscono bloccando specifici enzimi chiamati tirosina chinasi, che sono coinvolti nella segnalazione cellulare. Sebbene questi enzimi aiutino le cellule tumorali a crescere, bloccarli potrebbe anche calmare l'infiammazione e lo stress che danneggiano le cellule che producono insulina nelle persone affette da diabete.
Un team di ricercatori in India ha deciso di testare questa idea studiando tre di questi farmaci oncologici: erlotinib, ruxolitinib e upadacitinib. Volevano vedere se questi medicinali potessero abbassare lo zucchero nel sangue e proteggere il pancreas in modo simile a un comune farmaco per il diabete chiamato pioglitazone. Per fare ciò, hanno prima testato i farmaci su cellule adipose coltivate in un piatto di laboratorio per garantire che fossero sicuri e potessero aiutare le cellule ad assorbire lo zucchero. Hanno scoperto che i farmaci non uccidevano le cellule e che l'erlotinib, in particolare, aiutava le cellule a assorbire più zucchero. Incoraggiati da questo, il team si è spostato su un modello vivente della malattia: topi geneticamente predisposti all'obesità e al diabete. Questi topi sviluppano naturalmente un alto livello di zucchero nel sangue e perdono la capacità di produrre insulina, molto simile agli esseri umani con diabete di tipo 2. I ricercatori hanno diviso i topi in gruppi, somministrando ad alcuni il farmaco standard per il diabete e ad altri i tre farmaci oncologici a una dose di 25 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo, una volta al giorno per quattro settimane.
I risultati hanno mostrato che i topi trattati con i farmaci oncologici non solo sono sopravvissuti, ma hanno mostrato segni di un reale miglioramento metabolico. I topi a cui è stato somministrato l'erlotinib, il ruxolitinib e l'upadacitinib avevano livelli di zucchero nel sangue più bassi e un migliore controllo dello zucchero a lungo termine rispetto ai topi malati che non hanno ricevuto alcun trattamento. Uno dei risultati più sorprendenti è stato come questi farmaci hanno influenzato il peso degli animali. Mentre il farmaco standard per il diabete causava un aumento di peso nei topi, un effetto collaterale comune di quel medicinale, i topi trattati con i farmaci oncologici hanno effettivamente perso peso o hanno guadagnato meno. Hanno anche mangiato meno cibo. Ciò suggerisce che questi farmaci potrebbero risolvere il problema metabolico sottostante piuttosto che limitarsi a mascherare i sintomi. I ricercatori hanno anche esaminato il sangue degli animali e hanno trovato che i topi trattati avevano livelli più sani di grassi e colesterolo, e che i loro enzimi epatici, che indicano lo stress del fegato, sono tornati ai livelli normali.
Scavando più a fondo nella biologia, il team ha esaminato i tessuti dei topi per vedere cosa stesse accadendo all'interno dei loro corpi. Hanno scoperto che i topi trattati con i farmaci avevano livelli più elevati di una proteina protettiva chiamata adiponectina e migliori indicatori di come il corpo brucia l'energia. Cosa più importante, quando hanno osservato il pancreas al microscopio, i topi trattati con i farmaci avevano cellule produttrici di insulina molto più sane. I topi malati avevano cellule danneggiate e rimpicciolite, mentre i topi trattati avevano ammassi di cellule più grandi e intatti, indicando che i farmaci avevano aiutato a preservare il pancreas. I ricercatori hanno anche scoperto che i farmaci aumentavano l'attività di una specifica via proteica nel fegato che aiuta le cellule a rispondere all'insulina. Questa via agisce come una catena di segnalazione che dice al corpo di assorbire lo zucchero e mantenersi in salute. L'erlotinib era particolarmente efficace nell'attivare questo segnale.
Lo studio ha anche esaminato come i farmaci influenzassero la capacità del corpo di gestire lo stress e l'infiammazione. Nei topi malati, le difese naturali del corpo contro lo stress ossidativo erano deboli, ma il trattamento con i farmaci ha potenziato queste difese, rendendo il fegato e altri tessuti più resilienti. I ricercatori hanno concluso che questi farmaci oncologici, in particolare l'erlotinib, mostrano un forte potenziale come nuovi trattamenti per il diabete di tipo 2 perché abbassano lo zucchero nel sangue, proteggono il pancreas e migliorano la salute metabolica generale senza causare aumento di peso. Sebbene lo studio sia stato condotto su topi e in un periodo di tempo breve, i risultati suggeriscono che il riutilizzo di questi farmaci esistenti potrebbe offrire una nuova strategia per la gestione del diabete. I ricercatori hanno osservato che sono necessari ulteriori lavori per confermare questi risultati negli esseri umani e per comprendere la sicurezza a lungo termine, ma le prove di questo studio forniscono un motivo convincente per esplorare ulteriormente questi farmaci.
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