Insulinomimetic Effects of Tyrosine Kinase Inhibitors via PPAR-γ/Akt-Mediated β-Cell Preservation in Type 2 Diabetes Mellitus
Diese Studie zeigt, dass bestimmte Tyrosinkinase-Inhibitoren, insbesondere Erlotinib, potente antidiabetische Wirkungen bei Typ-2-Diabetes aufweisen, indem sie den PPAR-/Akt-Signalweg aktivieren, um die glykämische Kontrolle zu verbessern, das Körpergewicht zu reduzieren und die Funktion der pankreatischen -Zellen zu bewahren.
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Typ-2-Diabetes ist eine Erkrankung, bei der der Körper Schwierigkeiten hat, den Zuckerhaushalt zu regulieren, was zu einem hohen Blutzuckerspiegel führt, der im Laufe der Zeit Organe schädigt. Dies geschieht, weil der Körper resistent gegen Insulin wird – ein Hormon, das wie ein Schlüssel wirkt, um Zellen aufzuschließen und Zucker für die Energiegewinnung hineinzulassen – und weil die Bauchspeicheldrüse langsam die Fähigkeit verliert, genügend dieses Hormons zu produzieren. Seit Jahrzehnten behandeln Ärzte dies, indem sie versuchen, den Körper dazu zu bringen, Insulin besser zu nutzen, oder indem sie das fehlende Hormon ersetzen. Die Krankheit schreitet jedoch oft voran, und die Suche nach neuen Wegen, die winzigen Zellen in der Bauchspeicheldrüse, die Insulin produzieren, zu schützen, bleibt ein großes Ziel der Forschung. Wissenschaftler haben vor kurzem begonnen, eine überraschende Gruppe von Medikamenten, die ursprünglich zur Bekämpfung von Krebs entwickelt wurden, daraufhin zu untersuchen, ob sie auch bei Diabetes helfen könnten. Diese Medikamente wirken, indem sie spezifische Enzyme namens Tyrosinkinasen blockieren, die an der Zellsignalübertragung beteiligt sind. Während diese Enzyme Krebszellen beim Wachsen helfen, könnte das Blockieren dieser Enzyme auch die Entzündungen und den Stress lindern, die die insulinproduzierenden Zellen bei Menschen mit Diabetes schädigen.
Ein Forscherteam in Indien beschloss, diese Idee zu testen, indem es drei dieser Krebsmedikamente untersuchte: Erlotinib, Ruxolitinib und Upadacitinib. Sie wollten sehen, ob diese Medikamente den Blutzucker senken und die Bauchspeicheldrüse in einer Weise schützen können, die der Wirkung eines Standard-Diabetes-Medikaments namens Pioglitazon ähnelt. Um dies zu testen, untersuchten sie die Medikamente zunächst an Fettzellen, die in einer Laborschale gezüchtet wurden, um sicherzustellen, dass sie sicher sind und den Zellen helfen können, Zucker aufzunehmen. Sie fanden heraus, dass die Medikamente die Zellen nicht abtöteten und dass insbesondere Erlotinib den Zellen half, mehr Zucker aufzunehmen. Motiviert durch dieses Ergebnis, wechselte das Team zu einem lebenden Modell der Krankheit: Mäusen, die genetisch anfällig für Fettleibigkeit und Diabetes sind. Diese Mäuse entwickeln natürlich einen hohen Blutzuckerspiegel und verlieren die Fähigkeit, Insulin zu produzieren, ganz ähnlich wie Menschen mit Typ-2-Diabetes. Die Forscher teilten die Mäuse in Gruppen auf, wobei einige das Standard-Diabetes-Medikament erhielten und andere die drei Krebsmedikamente in einer Dosierung von 25 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht einmal täglich über einen Zeitraum von vier Wochen erhielten.
Die Ergebnisse zeigten, dass die mit den Krebsmedikamenten behandelten Mäuse nicht nur überlebten, sondern Anzeichen einer echten metabolischen Verbesserung zeigten. Die Mäuse, die Erlotinib, Ruxolitinib und Upadacitinib erhielten, hatten niedrigere Blutzuckerspiegel und eine bessere langfristige Blutzuckerkontrolle im Vergleich zu den kranken Mäusen, die keine Behandlung erhielten. Einer der beeindruckendsten Befunde war die Art und Weise, wie diese Medikamente das Gewicht der Tiere beeinflussten. Während das Standard-Diabetes-Medikament zu einer Gewichtszunahme führte – eine häufige Nebenwirkung dieses Medikaments –, nahmen die mit den Krebsmedikamenten behandelten Mäuse tatsächlich an Gewicht ab oder nahmen weniger zu. Sie aßen auch weniger Nahrung. Dies deutet darauf an, dass diese Medikamente möglicherweise die zugrunde liegenden metabolischen Probleme beheben, anstatt nur Symptome zu maskieren. Die Forscher untersuchten auch das Blut der Tiere und fanden heraus, dass die behandelten Mäuse gesündere Fett- und Cholesterinwerte aufwiesen und ihre Leberenzyme, die auf Leberstress hindeuten, in normale Bereiche zurückkehrten.
Um tiefer in die Biologie einzutauchen, untersuchte das Team das Gewebe der Mäuse, um zu sehen, was sich in ihren Körpern abspielte. Sie fanden heraus, dass die mit den Medikamenten behandelten Mäuse höhere Werte eines schützenden Proteins namens Adiponectin und bessere Marker für die Energieverbrennung des Körpers aufwiesen. Am wichtigsten war, dass die Forscher unter dem Mikroskop die Bauchspeicheldrüse betrachteten und feststellten, dass die mit den Medikamenten behandelten Mäuse viel gesündere insulinproduzierende Zellen hatten. Die kranken Mäuse hatten beschädigte, geschrumpfte Zellen, aber die behandelten Mäuse hatten größere, intaktere Zellcluster, was darauf hindeutet, dass die Medikamente geholfen hatten, die Bauchspeicheldrüse zu bewahren. Die Forscher fanden auch heraus, dass die Medikamente die Aktivität eines spezifischen Proteinpfades in der Leber erhöhten, der den Zellen hilft, auf Insulin zu reagieren. Dieser Pfad fungiert wie eine Signalkette, die dem Körper sagt, Zucker aufzunehmen und gesund zu bleiben. Das Medikament Erlotinib war besonders effektiv darin, dieses Signal zu aktivieren.
Die Studie untersuchte auch, wie die Medikamente die Fähigkeit des Körpers beeinflussten, mit Stress und Entzündungen umzugehen. In den kranken Mäusen war die natürliche Abwehr des Körpers gegen oxidativen Stress schwach, aber die Behandlung mit den Medikamenten stärkte diese Abwehrkräfte, was die Leber und andere Gewebe widerstandsfähiger machte. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass diese Krebsmedikamente, insbesondere Erlotinib, ein starkes Potenzial als neue Behandlungen für Typ-2-Diabetes zeigen, da sie den Blutzucker senken, die Bauchspeicheldrüse schützen und die allgemeine metabolische Gesundheit verbessern, ohne eine Gewichtszunahme zu verursachen. Obwohl die Studie an Mäusen und über einen kurzen Zeitraum durchgeführt wurde, legen die Ergebnisse nahe, dass die Umwidmung dieser bestehenden Medikamente eine neue Strategie für das Management von Diabetes bieten könnte. Die Forscher merkten an, dass weitere Arbeit nötig ist, um diese Ergebnisse beim Menschen zu bestätigen und die langfristige Sicherheit zu verstehen, aber die Beweise aus dieser Studie liefern einen überzeugenden Grund, diese Medikamente weiter zu untersuchen.
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