Sephin1 preserves visual circuit function and retinogeniculate integrity during autoimmune inflammatory demyelination

La sclerosi multipla è una condizione in cui il sistema immunitario del corpo attacca erroneamente il rivestimento protettivo dei nervi nel cervello e nel midollo spinale. Questo rivestimento, chiamato mielina, agisce come l'isolamento su un filo elettrico, permettendo ai segnali di viaggiare in modo rapido e fluido. Quando questo isolamento viene rimosso, i segnali rallentano o si interrompono completamente, portando a una gamma di disabilità che possono influenzare il movimento, la sensazione e la visione. Sebbene gli attuali trattamenti siano efficaci nel calmare il sistema immunitario per fermare i nuovi attacchi, spesso non riescono a riparare il danno già fatto o a prevenire il lento, costante declino delle cellule nervose che segue. Gli scienziati stanno quindi cercando nuovi modi per proteggere i nervi stessi durante queste tempeste infiammatorie, sperando di mantenere intatta la "cablatura" anche quando il sistema immunitario è attivo. Una via promettente coinvolge un meccanismo di sopravvivenza naturale all'interno delle cellule chiamato risposta allo stress integrata. Quando le cellule affrontano dei problemi, come lo stress dell'infiammazione, possono temporaneamente rallentare il loro lavoro di fabbrica interno per evitare un accumulo di prodotti incompiuti che potrebbero causare il collasso della cellula. Un farmaco specifico chiamato Sephin1 ha dimostrato di poter aiutare le cellule a mantenere questo rallentamento protettivo, mantenendole in vita più a lungo durante la malattia.

In uno studio recente, i ricercatori si sono posti l'obiettivo di vedere se questo farmaco potesse proteggere una parte specifica e altamente sensibile del sistema nervoso: la via visiva. A differenza del midollo spinale, che controlla il movimento ed è spesso l'oggetto degli studi sulla malattia, il sistema visivo offre un circuito chiaro e misurabile che corre dall'occhio al cervello. Il team ha utilizzato un modello di topo con sclerosi multipla per testare se Sephin1 potesse preservare la visione e la struttura fisica dei nervi che collegano l'occhio al cervello. Hanno scoperto che, quando il farmaco veniva somministrato prima che comparissero i sintomi della malattia, riusciva a proteggere i topi dalla perdita di nitidezza visiva e manteneva forti i segnali elettrici che viaggiano dall'occhio al cervello. Il farmaco funzionava schermando le fibre nervose e il loro isolamento nel nervo ottico, nonché preservando i piccoli punti di connessione dove questi nervi comunicano con la parte successiva del cervello.

Tuttavia, la protezione comportava un costo. Il farmaco non funzionava riducendo il numero di cellule immunitarie che attaccavano i nervi; anzi, l'invasione immunitaria appariva altrettanto grave nei topi trattati rispetto a quelli non trattati. Invece, il farmaco sembrava aiutare le cellule nervose stesse a resistere all'assalto. Eppure, questo aiuto era temporaneo. Quando i ricercatori aspettavano che i topi fossero già malati prima di somministrare il farmaco, esso non riusciva a prevenire la perdita della vista a lungo termine. Inoltre, sebbene il farmaco mantenesse in vita le cellule durante il picco della malattia, innescava anche un segnale di stress secondario che è solitamente un segno di avvertimento del decesso cellulare. Ciò suggerisce che, sebbene il farmaco faccia guadagnare tempo, potrebbe alla fine esaurire le forze o persino diventare dannoso se lo stress continua troppo a lungo.

I ricercatori hanno iniziato inducendo la malattia nei topi utilizzando una proteina che scatena un attacco immunitario simile a quello che avviene negli esseri umani. Hanno diviso i topi in gruppi, somministrando ad alcuni il farmaco e ad altri un liquido innocuo, iniziando sia prima della comparsa dei sintomi che dopo che la malattia si era già instaurata. Per misurare la visione, hanno utilizzato un test ingegnoso in cui i topi osservavano un motivo rotante su uno schermo. I topi sani girano naturalmente la testa per seguire le strisce in movimento, e la nitidezza del motivo che possono seguire rivela la loro acuità visiva. Hanno anche registrato i segnali elettrici dal cervello in risposta a schemi lampeggianti, che fungono da un vero e proprio "pagella" diretta su quanto bene la via visiva stia conducendo le informazioni.

I risultati sono stati chiari per i topi trattati prima dell'inizio della malattia. Questi animali hanno mantenuto la nitidezza visiva e hanno mantenuto forti i segnali elettrici nei loro cervelli, a differenza dei topi non trattati la cui visione sbiadiva e i cui segnali si indebolivano. Quando i ricercatori hanno esaminato il tessuto al microscopio, hanno visto che i nervi ottici nei topi trattati avevano ancora il loro rivestimento di mielina e le loro fibre nervose intatte. Anche le connessioni tra il nervo ottico e il cervello, note come sinapsi, erano state preservate. Questa è stata una scoperta significativa perché ha dimostrato che il farmaco proteggeva l'effettiva circuitazione del cervello, non solo la salute generale dell'animale.

Fondamentalmente, lo studio ha escluso un'ipotesi comune su come potrebbero funzionare tali farmaci. Spesso gli scienziati sperano che un trattamento funzioni bloccando il sistema immunitario dall'accumularsi nel sito della lesione. Ma quando i ricercatori hanno contato le cellule immunitarie nei nervi ottici, hanno trovato esattamente lo stesso numero di attaccanti nei topi trattati rispetto a quelli non trattati. Il farmaco non ha fermato l'assedio; ha semplicemente aiutato i difensori a mantenere la posizione. Questa distinzione è importante perché suggerisce che il farmaco agisce direttamente sulle cellule nervose per renderle più resilienti, piuttosto che cambiando il comportamento del sistema immunitario.

Nonostante questi successi, lo studio ha anche evidenziato i limiti del trattamento. Quando i ricercatori hanno aspettato che i topi mostrassero già segni di malattia prima di somministrare il farmaco, questo non è riuscito a salvare la loro vista nel lungo periodo. Anche somministrare il farmaco per un breve periodo dopo l'inizio dei sintomi non ha impedito il declino finale. Ciò indica che esiste una stretta finestra di opportunità per questo tipo di protezione. Una volta che il danno è progredito oltre un certo punto, il farmaco non può invertire il corso della malattia.

I ricercatori hanno anche scoperto un complesso effetto collaterale del meccanismo del farmaco. Sebbene aiutasse le cellule a sopravvivere allo stress iniziale, aumentava anche i livelli di un segnale di stress specifico che è spesso associato alla decisione della cella di morire. Questo segnale era più alto nei topi trattati rispetto a quelli non trattati, suggerendo che il farmaco potrebbe stare spingendo le cellule verso il limite della loro resistenza. È come se il farmaco tenesse le cellule in uno stato di massima allerta, il che le mantiene in vita per un po', ma può eventualmente esaurirle. Questa scoperta aiuta a spiegare perché la protezione fosse temporanea e perché il farmaco non funzionasse quando somministrato in una fase avanzata del processo della malattia.

Lo studio conclude che, sebbene potenziare la naturale risposta allo stress della cellula possa proteggere il circuito visivo durante il culmine di un attacco infiammatorio, non si tratta di una cura permanente. Il farmaco funziona meglio se somministrato precocemente, agendo come uno scudo che preserva la struttura e la funzione dei nervi per un certo periodo. Tuttavia, poiché non ferma l'attacco immunitario e può eventualmente innescare i propri segnali dannosi, non può prevenire la perdita della vista cronica e a lungo termine che spesso segue. La ricerca sottolinea la necessità di trattamenti che possano o estendere questa finestra protettiva o combinarsi con altre terapie per affrontare le cause immunitarie sottostanti e la sopravvivenza a lungo termine delle cellule nervose.