Sephin1 preserves visual circuit function and retinogeniculate integrity during autoimmune inflammatory demyelination

Multiple sclerose is een aandoening waarbij het eigen immuunsysteem van het lichaam per ongeluk de beschermende laag rond de zenuwen in de hersenen en het ruggenmerg aanvalt. Deze laag, genaamd myeline, werkt als de isolatie op een elektrische draad, waardoor signalen snel en soepel kunnen reizen. Wanneer deze isolatie wordt weggehaald, vertragen de signalen of stoppen ze zelfs volledig, wat leidt tot een reeks beperkingen die het bewegen, de sensatie en het zicht kunnen beïnvloeden. Hoewel huidige behandelingen goed zijn in het kalmeren van het immuunsysteem om nieuwe aanvallen te stoppen, falen ze vaak in het repareren van de schade die al is aangericht of in het voorkomen van de langzame, gestage achteruitgang van zenuwcellen die daarop volgt. Wetenschappers zoeken daarom naar nieuwe manieren om de zenuwen zelf te beschermen tijdens deze ontstekingsstormen, in de hoop de bedrading intact te houden, zelfs wanneer het immuunsysteem actief is. Een veelbelovende route betreft een natuurlijk overlevingsmechanisme binnen cellen dat de geïntegreerde stressrespons wordt genoemd. Wanneer cellen problemen ervaren, zoals de stress van een ontsteking, kunnen ze hun interne fabrieksarbeid tijdelijk vertragen om een ophoping van onvoltooide producten te voorkomen die de cel zouden kunnen doen instorten. Een specifiek medicijn genaamd Sephin1 heeft aangetoond te helpen cellen deze beschermende vertraging te laten handhaven, waardoor ze langer in leven blijven tijdens de ziekte.

In een recente studie onderzochten onderzoekers of dit medicijn een specifiek, zeer gevoelig deel van het zenuwstelsel kon beschermen: de visuele baan. In tegen tegenstelling tot het ruggenmerg, dat beweging aanstuurt en vaak het focuspunt is van ziektestudies, biedt het visuele systeem een duidelijk, meetbaar circuit dat van het oog naar de hersenen loopt. Het team gebruikte een muismodel van multiple sclerose om te testen of Sephin1 het zicht kon behouden en de fysieke structuur van de zzenuwen die het oog met de hersenen verbinden, kon beschermen. Ze ontdekten dat wanneer het medicijn aan de muizen werd toegediend voordat de symptomen van de ziekte verschenen, het de muizen er succesvol tegen beschermde om visuele scherpte te verliezen en de elektrische signalen die van het oog naar de hersenen reizen sterk te houden. Het medicijn werkte door de zenuwvezels en hun isolatie in de oogzenuw af te schermen, evenals door de kleine verbindingspunten waar deze zenuwen communiceren met het volgende deel van de hersenen te behouden.

Echter, de bescherming kwam met een addertje onder het gras. Het medicijn werkte niet door het aantal immuuncellen te verminderen dat de zenuwen aanvalt; sterker nog, de immuuninvasie zag er bij de behandelde muizen net zo ernstig uit als bij de onbehandelde muizen. In plaats daarvan leek het medicijn de zenuwcellen zelf te helpen de aanval te weerstaan. Toch was deze hulp tijdelijk. Wanneer de onderzoekers wachtten tot de muizen al ziek waren voordat ze het medicijn toedienden, slaagde het er niet in om langdurig visusverlies te voorkomen. Bovendien, hoewel het medicijn de cellen in leven hield tijdens de piek van de ziekte, veroorzaakte het ook een secundair stresssignaal dat normaal gesproken een waarschuwingssignaal is voor celsterfte. Dit suggereert dat het medicijn weliswaar tijd koopt, maar uiteindelijk zijn kracht kan verliezen of zelfs schadelijk kan worden als de stress te lang aanhoudt.

De onderzoekers begonnen met het opwekken van de ziekte bij muizen met behulp van een eiwit dat een immuunaanval uitlokt die vergelijkbaar is met wat er bij mensen gebeurt. Ze verdeelden de muizen in groepen, waarbij ze aan sommige groepen het medicijn gaven en aan andere een onschadelijke vloeistof, ofwel voordat de symptomen verschenen, ofwel nadat de ziekte al was ingetreden. Om het zicht te meten, gebruikten ze een slimme test waarbij de muizen naar een draaiend patroon op een scherm keken. Gezonde muizen draaien van nature hun kop om de bewegende strepen te volgen, en de scherpte van het patroon dat ze kunnen volgen, onthult hun visuele scherpte. Ze registreerden ook elektrische signalen uit de hersenen in reactie op flitsende patronen, wat fungeert als een direct rapportcijfer over hoe goed de visuele baan informatie geleidt.

De resultaten waren duidelijk voor de muizen die vóór het begin van de ziekte waren behandeld. Deze dieren behielden hun visuele scherpte en handhaafden sterke elektrische signalen in hun hersenen, in tegenstelling tot de onbehandelde muizen wiens zicht vervaagde en wiens signalen verzwakten. Wanneer de onderzoekers het weefsel onder een microscoop bekeken, zagen ze dat de oogzenuwen bij de behandelde muizen nog steeds hun myelinecoating en hun zenuwvezels intact hadden. De verbindingen tussen de oogzenuw en de hersenen, bekend als synapsen, werden ook behouden. Dit was een belangrijke bevinding omdat het bewees dat het medicijn de werkelijke circuits van de hersenen beschermde, en niet alleen de algemene gezondheid van het dier.

Cruciaal was dat de studie een veelvoorkomende aanname over hoe dergelijke medicijnen zouden werken, uitsloot. Wetenschappers hopen vaak dat een behandeling werkt door het immuunsysteem te stoppen met zich te verzamelen bij de plek van de verwonding. Maar wanneer de onderzoekers de immuuncellen in de oogzenuwen telden, vonden ze net zoveel aanvallers in de behandelde muizen als in de onbehandelde muizen. Het medicijn stopte de belegering niet; het hielp de verdedigers simpelweg om hun positie te behouden. Dit onderscheid is belangrijk omdat het suggereert dat het medicijn rechtstreeks op de zenuwcellen werkt om ze veerkrachtiger te maken, in plaats van het gedrag van het immuunsysteem te veranderen.

Ondanks deze successen benadrukte de studie ook de beperkingen van de behandeling. Wanneer de onderzoekers wachtten tot de muizen al tekenen van ziekte vertoonden voordat ze het medicijn gaven, faalde het in het langetermijnvisusbehoud. Zelfs het kortstondig toedienen van het medicijn nadat de symptomen waren begonnen, voorkwam de uiteindelijke achteruitgang niet. Dit geeft aan dat er een nauwe kansperiode is voor dit soort bescherming. Zodod de schade voorbij een bepaald punt is voortgeschreden, kan het medicijn het verloop van de ziekte niet meer omkeren.

De onderzoekers ontdekten ook een complex bijeffect van het mechanisme van het medicijn. Hoewel het de cellen hielp de initiële stress te overleven, verhoogde het ook de niveaus van een specifiek stresssignaal dat vaak geassocieerd wordt met de beslissing van een cel om te sterven. Dit signaal was hoger in de behandelde muizen dan in de onbehandelde muizen, wat suggereert dat het medicijn de cellen misschien tot de grens van hun uithoudingsvermogen drijft. Het is alsof het medicijn de cellen in een staat van hoge paraatheid houdt, wat hen een tijdje in leven houdt maar hen uiteindelijk kan uitputten. Deze bevinding helpt verklaren waarom de bescherming tijdelijk was en waarom het medicijn niet werkte wanneer het later in het ziekteproces werd toegediend.

De studie concludeert dat het versterken van de natuurlijke stressrespons van de cel de visuele circuit tijdens de piek van een ontstekingsaanval kan beschermen, maar dat het geen permanente genezing is. Het medicijn werkt het best wanneer het vroeg wordt toegediend, als een schild dat de structuur en functie van de zenuwen voor een bepaalde tijd behoudt. Omdat het echter de immuunaanval niet stopt en uiteindelijk zijn eigen schadelijke signalen kan triggeren, kan het de chronische, langdurige visusverlies die vaak volgt, niet voorkomen. Deze bevindingen bieden een duidelijker beeld van hoe neuroprotectieve medicijnen bij multiple sclerose zouden kunnen werken, waarbij ze laten zien dat ze tijd kunnen kopen en functies kunnen behouden, maar dat de timing perfect moet zijn om effectief te zijn. Het onderzoek onderstreept de noodzaak voor behandelingen die ofwel deze beschermingsperiode kunnen verlengen, ofwel gecombineerd kunnen worden met andere therapieën die de onderliggende immuunoorzaken en het langetermijnoverleven van zenuwcellen aanpakken.