Plasma Biomarker Profiles in a Colombian Cohort of Heterozygous APOE3-Christchurch Carriers

La malattia di Alzheimer è spesso intesa come un'erosione lenta e implacabile della memoria, guidata dall'accumulo di proteine tossiche nel cervello. Per decenni, gli scienziati hanno cercato segnali premonitori precoci di questo declino, cercando tracce chimiche nel sangue che appaiano molto prima che una persona dimentichi un nome o si perda in un quartiere familiare. Tra i segni più promettenti figurano specifiche proteine che fuoriescono dal cervello nel flusso sanguigno quando le cellule nervose vengono danneggiate o quando il sistema di supporto del cervello si infiamma. Allo stesso tempo, i ricercatori hanno identificato una rara variante genetica che sembra offrire uno scudo contro questa distruzione. Una specifica variante di un gene comune, nota come APOE3-Christchurch, è stata trovata in un piccolo numero di persone che portano la mutazione genetica per una forma ereditaria molto aggressiva di Alzheimer, ma che rimangono mentalmente lucide ben oltre l'età in cui i loro parenti tipicamente sviluppano la malattia. Questa protezione naturale suggerisce che il corpo possa avere un modo per resistere ai danni della malattia, ma finora non era chiaro come questa resistenza si manifestasse a livello molecolare o se potesse essere misurata con un semplice esame del sangue.

Un team di ricercatori della Boston University e dell'Università di Antioquia in Colombia si è posto l'obiettivo di rispondere a questa domanda studiando una grande famiglia in Colombia nota per portare una mutazione genica che causa l'Alzheimer a esordio precoce. All'interno di questa famiglia, alcuni individui portano anche la variante protettiva APOE3-Christchurch. Gli scienziati volevano vedere se questi individui protetti mostrassero livelli diversi di marcatori di danno cerebrale nel sangue rispetto ai loro parenti che non possiedono il gene protettivo. Hanno raccolto campioni di sangue da 134 membri della famiglia, con età compresa tra i 14 e i 57 anni, e hanno misurato quattro sostanze specifiche nel plasma: un rapporto tra due proteine amiloidi, una forma di proteina tau che segnala il danno nervoso, una proteina che indica l'infiammazione nelle cellule di supporto del cervello e una proteina che fuoriesce quando le fibre nervose sono ferite.

I risultati hanno rivelato una chiara differenza nel modo in cui questi marcatori cambiavano con l'avanzare dell'età dei membri della famiglia. Nei parenti che portavano la mutazione aggressiva dell'Alzheimer ma mancavano del gene protettivo, i livelli del marcatore di infiammazione, del marcatore di danno della proteina tau e del marcatore di lesione nervosa aumentavano costantemente con l'età, seguendo il percorso previsto della progressione della malattia. Tuttavia, nel piccolo gruppo di otto persone che portavano sia la mutazione aggressiva che la variante protettiva APOE3-Christchurch, questi stessi marcatori non aumentavano altrettanto rapidamente. Il gene protettivo sembrava rallentare l'aumento legato all'età di questi segni di stress e danno cerebrale. L'effetto era più pronunciato per il marcatore di infiammazione, suggerendo che il gene protettivo possa agire calmando la risposta immunitaria del cervello, il che a sua volta aiuta a preservare le cellule nervose e a prevenire l'accumulo di proteine tau tossiche. Interessante notare che il gene protettivo non sembrava cambiare i livelli del rapporto della proteina amiloide, indicando che il suo scudo funziona attraverso un meccanismo diverso rispetto alla semplice rimozione della proteina tossica iniziale.

Lo studio ha anche collegato questi risultati biologici alle prestazioni dei membri della famiglia nei test di memoria. Nel gruppo che portava la mutazione aggressiva, livelli più elevati di marcatori di infiammazione e di lesione nervosa erano legati a punteggi di memoria inferiori. Ciò suggerisce che la crescita più lenta di questi marcatori negli individui protetti non è solo una curiosità statistica, ma è direttamente correlata alla loro capacità di mantenere la chiarezza di pensiero. I ricercatori hanno osservato che, sebbene lo studio fosse limitato dalle sue dimensioni e dal fatto che osservava un singolo punto nel tempo piuttosto che tracciare i cambiamenti nel corso di molti anni, i modelli erano abbastanza forti da suggerire un reale effetto biologico. Le scoperte indicano che la resilienza fornita dalla variante APOE3-Christchurch lascia una firma misurabile nel sangue, offrendo un modo potenziale per monitorare quanto bene i futuri trattamenti possano funzionare nel rallentare la malattia. Se questi risultati saranno confermati da studi futuri, i medici potranno utilizzare questi esami del sangue per monitorare se le terapie progettate per imitare questa protezione naturale stiano riuscendo con successo a ridurre l'infiammazione cerebrale e il danno nervoso nei pazienti.