Plasma Biomarker Profiles in a Colombian Cohort of Heterozygous APOE3-Christchurch Carriers
这项研究表明，在具有常染色体显性遗传性阿尔茨海默病的哥伦比亚队列中，罕见的 APOE3-Christchurch 变体显著减轻了血浆中神经炎症（GFAP）和神经退行性变（p-tau181, NfL）生物标志物随年龄增长而增加的现象，这表明这些标志物可以有效地监测基于韧性的治疗策略。
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阿尔茨海默病通常被理解为一种缓慢而无情的记忆侵蚀，由大脑中毒性蛋白质的积累所驱动。几十年来，科学家们一直在寻找这种衰退的早期预警信号，试图在人们忘记名字或在熟悉的社区迷路之前，在血液中寻找化学痕迹。在这些迹象中，最受关注的是特定的蛋白质，当神经细胞受损或大脑的支持系统发生炎症时，这些蛋白质会从大脑泄漏到血液中。与此同时，研究人员发现了一种罕见的遗传变异，似乎能为这种破坏提供一道盾牌。一种被称为 APOE3-Christchurch 的常见基因特定变体，在少数携带高度侵袭性遗传性阿尔茨海默病基因突变的人群中被发现，尽管其亲属通常在特定年龄就会发病，但这些人却能保持思维敏捷。这种天然的保护作用表明，人体可能有一种抵抗疾病损伤的方法，但直到现在，人们还不清楚这种抵抗在分子水平上是如何体现的，或者是否可以通过简单的血液检测来测量。
来自波士顿大学和哥伦比亚安蒂奥基亚大学的一个研究小组致力于回答这个问题，他们通过研究一个在哥伦比亚以携带导致早发性阿尔茨海默病基因突变而闻名的大家族来进行研究。在这个家族中，少数个体还携带了具有保护作用的 APOE3-Christchurch 变体。科学家们想要观察，与那些不携带该保护基因的亲属相比，这些受保护的个体在血液中的脑损伤标志物水平是否有所不同。他们收集了 134 名家庭成员的血液样本，年龄从 14 岁到 57 岁不等，并测量了血浆中的四种特定物质：两种淀粉样蛋白的比率、一种指示神经损伤的 tau 蛋白、一种指示大脑支持细胞炎症的蛋白质，以及一种在神经纤维受伤时泄漏出的蛋白质。
结果揭示了这些标志物随年龄增长而变化的明显差异。在携带侵袭性阿尔茨海默病突变但缺乏保护基因的亲属中，炎症标志物、tau 损伤标志物和神经损伤标志物的水平随着年龄的增长而稳步上升，遵循预期的疾病进展路径。然而，在携带侵袭性突变且同时携带保护性 APOE3-Christchurch 变体的八名成员的小组中，这些相同的标志物并未上升得那么快。该保护基因似乎减缓了这些大脑压力和损伤迹象随年龄增长而上升的速度。这种效应在炎症标志物上最为显著，这表明该保护基因可能通过平息大脑的免疫反应来发挥作用，进而帮助保护神经细胞并防止毒性 tau 蛋白的堆积。有趣的是，该保护基因似乎并未改变淀粉样蛋白比率的水平，这表明其屏蔽机制并非仅仅是通过清除最初的毒性蛋白质来实现的。
该研究还将这些生物学发现与家庭成员在记忆测试中的表现联系起来。在携带侵袭性突变的群体中，较高的炎症和神经损伤标志物水平与较差的记忆得分相关联。这表明，受保护个体中这些标志物上升速度的放缓不仅仅是一个统计学上的巧合，而是与其保持清晰思维的能力直接相关。研究人员指出，虽然该研究受到样本量较小以及仅观察单一时间点而非进行多年追踪的研究限制，但其模式足够强有力，足以表明存在真实的生物学效应。这些发现表明，APOE3-Christchurch 变体提供的韧性在血液中留下了可测量的特征，为监测未来旨在减缓疾病进程的疗法如何有效提供了途径。如果这些结果在未来的研究中得到证实，医生就可以使用这些血液检测来追踪旨在模拟这种天然保护作用的疗法是否成功减少了患者的大脑炎症和神经损伤。
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