Plasma Biomarker Profiles in a Colombian Cohort of Heterozygous APOE3-Christchurch Carriers

Alzheimer wordt vaak begrepen als een langzame, meedogenloze erosie van het geheugen, gedreven door de ophoping van giftige eiwitten in de hersenen. Decennialang hebben wetenschappers gezocht naar vroege waarschuwingssignalen van dit verval, zoekend naar chemische sporen in het bloed die verschijnen lang voordat iemand een naam vergeet of verdwaalt in een bekende buurt. Onder de meest veelbelovende van deze signalen zijn specifieke eiwitten die uit de hersenen in de bloedbaan lekken wanneer zenuwcellen beschadigd raken of wanneer het ondersteunende systeem van de hersenen ontstoken raakt. Tegelijkertijd hebben onderzoekers een zeldzame genetische wending geïdentificeerd die een schild lijkt te bieden tegen deze vernietiging. Een specifieke variant van een veelvoorkomend gen, bekend als APOE3-Christchurch, is aangetroffen bij een klein aantal mensen die de genetische mutatie dragen voor een zeer agressieve, erfelijke vorm van Alzheimer, maar die toch mentaal scherp blijven ver voorbij de leeftijd waarop hun familieleden gewoonlijk de ziekte ontwikkelen. Deze natuurlijke bescherming suggereert dat het lichaam een manier kan hebben om de schade van de ziekte te weerstaan, maar tot nu toe was het onduidelijk hoe deze weerstand er op moleculair niveau uitzag of of dit gemeten kon worden met een eenvoudige bloedtest.

Een team van onderzoekers van Boston University en de Universidad de Antioquia in Colombia zette zich scharpe om deze vraag te beantwoorden door een grote familie in Colombia te bestuderen die bekend staat om het dragen van een genmutatie die vroege Alzheimer veroorzaakt. Binnen deze familie dragen enkele individuen ook de beschermende APOE3-Christchurch-variant. De wetenschappers wilden zien of deze beschermde individuen andere niveaus van hersenbeschadigingsmarkers in hun bloed vertoonden vergeleken met hun familieleden die de beschermende gen niet bezaten. Ze verzamelden bloedmonsters van 134 familieleden, variërend in leeftijd van 14 tot 57 jaar, en maten vier specifieke stoffen in het plasma: een ratio van twee amyloïde eiwitten, een vorm van tau-eiwit die zenuwschade signaleert, een eiwit dat ontsteking in de ondersteunende cellen van de hersenen aangeeft, en een eiwit dat vrijkomt wanneer zenuwvezels beschadigd zijn.

De resultaten onthulden een duidelijk verschil in hoe deze markers veranderden naarmate de familieleden ouder werden. Bij de familieleden die de agressieve Alzheimer-mutatie droegen maar de beschermende gen niet hadden, stegen de niveaus van de ontstekingmarker, de tau-schademarker en de zenuwbeschadigingsmarker gestaag met de leeftijd, volgens het verwachte pad van de ziekteprogressie. Echter, in de kleine groep van acht mensen die zowel de agressieve mutatie als de beschermende APOE3-Christchurch-variant droegen, stegen deze zelfde markers niet zo snel. Het beschermende gen leek de leeftijdsgebonden toename van deze tekenen van hersenstress en -schade te vertragen. Het effect was het meest uitgesproken voor de ontstekingmarker, wat suggereert dat het beschermende gen mogelijk werkt door de immuunrespons van de hersenen te kalmeren, wat op zijn beurt helpt om zenuwcellen te behouden en de opbouw van giftig tau-eiwit te voorkomen. Interessant genoeg leek het beschermende gen de niveaus van de amyloïde eiwitratio niet te veranderen, wat aangeeft dat het schild werkt via een ander mechanisme dan simpelweg het opruimen van het initiële giftige eiwit.

De studie verbond deze biologische bevindingen ook aan hoe de familieleden presteerden op geheugentests. In de groep die de agressieve mutatie droeg, waren hogere niveaus van de ontsteking en de zenuwbeschadigingsmarker gekoppeld aan lagere scores op geheugentests. Dit suggereert dat de tragere stijging van deze markers bij de beschermde individuen niet slechts een statistische curiositeit is, maar direct gerelateerd is aan hun vermogen om helder te blijven denken. De onderzoekers merkten op dat hoewel de studie beperkt werd door de omvang en het feit dat er naar één specifief moment werd gekeken in plaats van naar veranderingen over vele jaren, de patronen sterk genoeg waren om op een echt biologisch effect te wijzen. De bevindingen geven aan dat de veerkracht geboden door de APOE3-Christchurch-variant een meetbare handtekening in het bloed achterlaat, wat een potentiële manier biedt om te monitoren hoe goed toekomstige behandelingen kunnen werken in het vertragen van de ziekte. Als deze resultaten standhouden in toekomstige studies, zouden artsen deze bloedtests kunnen gebruiken om te volgen of therapieën die ontworpen zijn om deze natuurlijke bescherming na te bootsen, er succesvol in zijn om hersenontsteking en zenuwbeschadiging bij patiënten te verminderen.