Application of H&E images combined with gene expression data-driven multimodal deep learning models in gastric cancer prognosis

Il cancro gastrico, spesso chiamato cancro allo stomaco, rimane una delle sfide sanitarie più formidabili a livello mondiale, togliendo la vita a centinaia di migliaia di persone ogni anno. Per decenni, i medici si sono affidati a un sistema chiamato stadiazione TNM per prevedere le possibilità di guarigione di un paziente. Questo sistema agisce come una mappa, tracciando la dimensione di un tumore e quanto si sia diffuso ai linfonodi vicini o agli organi distanti. Sebbene questa mappa sia essenziale, è anche incompleta. Descrive l'estensione fisica della malattia, ma spesso non coglie la particolare personalità biologica del cancro stesso. Due pazienti con tumori della stessa dimensione e posizione possono avere esiti molto diversi perché i loro tumori si comportano diversamente a livello microscopico. Per colmare questa lacuna, gli scienziati si stanno rivolgendo a due potenti fonti di informazione che tradizionalmente sono state tenute separate: i modelli visivi osservati al microscopio e le istruzioni molecolari scritte all'interno delle cellule. Una fonte è il vetrino H&E, un normale vetrino di tessuto in cui una sottile sezione di tessuto è colorata con coloranti rosa e viola per rivelare la forma e la disposizione delle cellule. L'altra è il dato di espressione genica, una lettura digitale di quali geni sono attivi all'interno del tumore, agendo come un'impronta digitale molecolare. La sfida è stata quella di combinare questi due tipi di informazioni molto diversi — immagini e numeri — in un unico quadro coerente che possa dire a un medico esattamente quanto sia probabile che un cancro specifico sia pericoloso per un determinato paziente.

In uno studio recente, i ricercatori dell'Ospedale Affiliato dell'Università di Qinghai hanno affrontato questa sfida costruendo un nuovo tipo di modello informatico progettato per apprendere sia dal mondo visivo che da quello molecolare simultaneamente. Hanno chiamato la loro creazione PGC-pro, un sistema che non si limita a guardare la forma del tumore o i suoi geni isolatamente, ma studia come essi comunichino tra loro. Il team è partito dai dati di 318 pazienti che erano stati trattati per il cancro allo stomaco. Per ogni paziente, hanno raccolto tre elementi: una scansione digitale dell'intero vetrino del tumore, un elenco di quanto fossero attivi migliaia di geni in quel tumore e la storia clinica del paziente, inclusi l'età e lo stadio della malattia. I ricercatori hanno prima insegnato al computer a riconoscere le parti più importanti delle immagini microscopiche. Utilizzando un metodo che imita il modo in cui un patologo esamina un vetrino, il sistema ha imparato a ignorare gli spazi vuoti e a concentrarsi sulle aree affollate dove le cellule cancerose invadono il tessuto normale. Contemporaneamente, il computer ha setacciato i dati genetici per trovare i geni specifici che erano più fortemente legati alla sopravvivenza dei pazienti, restringendo le migliaia di possibilità a un gruppo centrale di 150 geni che contavano davvero.

L'innovazione fondamentale di questo lavoro risiede nel modo in cui il computer connette questi due flussi di informazioni. Invece di limitarsi ad accostare i dati dell'immagine accanto ai dati genetici, il modello utilizza un meccanismo che permette ai due di porsi domande a vicenda. Immaginate che i dati dell'immagine chiedano ai dati genetici: "Quali cambiamenti molecolari stanno avvenendo in questo specifico cluster di cellule?", mentre i dati genetici chiedono all'immagine: "Che aspetto ha il tessuto dove questi geni sono più attivi?". Questo scambio continuo permette al modello di trovare connessioni profonde che nessuno dei due lati potrebbe vedere da solo. Ad esempio, il modello potrebbe apprendere che una specifica disposizione disordinata di cellule nell'immagine è quasi sempre associata a un alto livello di attività in certi geni, e che questa specifica combinazione è un forte segnale di avvertimento per un esito infausto. Integrando questi indizi visivi e molecolari con l'età del paziente e lo stadio della malattia, il modello genera un unico punteggio di rischio per ogni persona.

I risultati di questo approccio sono stati chiari e misurabili. Quando i ricercatori hanno testato il modello sui dati dei pazienti, esso si è dimostrato significativamente migliore nel prevedere la sopravvivenza rispetto a qualsiasi metodo che utilizzasse un solo tipo di informazione. Un modello che guardava solo i geni poteva prevedere gli esiti con un certo livello di accuratezza, e un modello che guardava solo le immagini faceva leggermente peggio, ma il modello combinato ha superato entrambi. Il sistema ha raggiunto un punteggio che indica un'alta capacità di classificare correttamente i pazienti in base al rischio di morte, una cifra che è aumentata sensibilmente quando tutti e tre le fonti di dati sono state utilizzate insieme. Ancora più importante, il modello non agiva come una misteriosa "scatola nera" che fornisce una risposta senza spiegazione. I ricercatori hanno integrato strumenti che permettono di vedere esattamente cosa stesse guardando il computer. Potevano generare mappe di calore che mostravano quali parti del vetrino del tumore il modello stesse osservando, e queste mappe evidenziavano costantemente i bordi del tumore dove esso invadeva il tessuto sano, nonché le aree di cellule morte. Potevano anche vedere quali geni stavano guidando la previsione, identificando specifici marcatori molecolari che il modello aveva appreso essere critici. Questa trasparenza è vitale, poiché consente ai medici di fidarsi del giudizio del computer vedendo l'evidenza biologica che lo sostiene.

Lo studio ha anche testato quanto bene il modello sarebbe stato in grado di fare previsioni nel tempo. Ha stimato con successo le probabilità di sopravvivenza a uno, tre e cinque anni, mantenendo la sua accuratezza attraverso questi diversi intervalli temporali. Quando i pazienti sono stati divisi in gruppi ad alto rischio e a basso rischio in base ai punteggi del modello, la differenza nei loro tassi di sopravvivenza effettivi è stata netta e statisticamente significativa, confermando che il modello può distinguere efficacemente chi avrebbe probabilmente avuto un buon esito da chi non lo avrebbe avuto. I ricercatori hanno osservato che, sebbene il modello funzionasse bene, era stato addestrato su un singolo database di record dei pazienti, e la sua capacità di operare su pazienti provenienti da ospedali o regioni diverse deve ancora essere testata. Hanno anche ammesso che le immagini utilizzate presentavano talvolta imperfezioni, come una colorazione non uniforme, che potevano influenzare la visione del computer. Nonostante queste limitazioni, il lavoro dimostra che combinare la storia visiva di un tumore con la sua storia molecolare crea uno strumento molto più potente per comprendere la malattia. Dimostrando che questi diversi tipi di dati possono essere intrecciati per rivelare un quadro più chiaro del futuro, questa ricerca offre una strada promettente verso una cura più personalizzata e accurata per i pazienti che affrontano il cancro gastrico.