Application of H&E images combined with gene expression data-driven multimodal deep learning models in gastric cancer prognosis

Maagkanker, vaak maagcarcinoom genoemd, blijft een van de meest formidabele gezondheidsuitdagingen wereldwijd, waarbij jaarlijks honderdduizenden levens worden geëist. Decennialang hebben artsen vertrouwd op een systeem genaamd TNM-stadiëring om te voorspellen hoe een patiënt het zal afhebben. Dit systeem werkt als een kaart die de omvang van een tumor en de mate waarin deze is uitgezaaid naar nabijgelegen lymfeklieren of verre organen in kaart brengt. Hoewel deze kaart essentieel is, is deze ook incompleet. Het beschrijft de fysieke omvang van de ziekte, maar mist vaak de unieke biologische persoonlijkheid van de kanker zelf. Twee patiënten met tumoren van dezelfde grootte en locatie kunnen zeer verschillende uitkomsten hebben omdat hun kankercellen op microscopisch niveau verschillend gedrag vertonen. Om dit gat te overbruggen, richten wetenschappers zich op twee krachtige informatiebronnen die traditioneel gescheiden zijn gehouden: de visuele patronen die onder een microscoop zichtbaar zijn en de moleculaire instructies die in de cellen geschreven staan. De ene bron is de H&E-coupe, een standaard glazen objectdrager waarop een dun weefselstuk is gekleurd met roze en paarse kleurstoffen om de vorm en rangschikking van cellen te onthullen. De andere is genexpressiedata, een digitale weergave van welke genen actief zijn binnen de tumor, wat fungeert als een moleculaire vingerafdruk. De uitdaging is geweest om deze twee zeer verschillende soorten informatie — beelden en getallen — te combineren tot één samenhangend beeld dat een arts precies kan vertellen hoe gevaarlijk de specifieke kanker van een patiënt waarschijnlijk is.

In een recente studie hebben onderzoekers van het Qinghai University Affiliated Hospital deze uitdaging aangepakt door een nieuw soort computermodel te bouwen dat ontworpen is om gelijktijdig te leren van zowel de visuele als de moleculaire wereld. Ze noemden hun creatie PGC-pro, een systeem dat niet alleen naar de vorm van een tumor of naar de genen kijkt in isolatie, maar bestudeert hoe ze met elkaar communiceren. Het team begon met gegevens van 318 patiënten die behandeld waren voor maagkanker. Voor elke patiënt verzamelden ze drie zaken: een digitale scan van de volledige tumorcoupe, een lijst van hoe actief duizenden genen in die tumor waren, en de klinische geschiedenis van de patiënt, inclusief leeftijd en het stadium van de ziekte. De onderzoekers leerden de computer eerst de belangrijkste delen van de microscopische beelden te herkennen. Met een methode die de manier nabootst waarop een patholoog een preparaat scant, leerde het systeem lege ruimtes te negeren en zich te concentreren op de drukke gebieden waar kankercellen normaal weefsel binnendringen. Tegelijkertijd zocht de computer door de genetische data om de specifieke genen te vinden die het sterkst verbonden waren met de overleving van patiënten, waarbij duizenden mogelijkheden werden teruggebracht tot een kern groep van 150 genen die er echt toe deden.

De kerninnovatie van dit werk ligt in de manier waarop de computer deze twee informatiestromen verbindt. In plaats van de beeldgegevens simpelweg naast de gengegevens te stapelen, gebruikt het model een mechanisme waardoor de twee vragen aan elkaar kunnen stellen. Stel je voor dat de beeldgegevens de gengegevens vragen: "Welke moleculaire veranderingen vinden er plaats in deze specifieke cluster van cellen?" terwijl de gengegevens de beeldgegevens vragen: "Hoe ziet het weefsel eruit op de plaatsen waar deze genen het meest actief zijn?" Deze heen-en-weer uitwisseling stelt het model in staat om diepe verbanden te vinden die geen van beide zijden alleen had kunnen zien. Het model kan bijvoorbeeld leren dat een specifieke rommelige rangschikking van cellen in het beeld bijna altijd gepaard gaat met een hoog niveau van activiteit in bepaalde genen, en dat deze specifieke combinatie een sterk waarschuwingssignaal is voor een slechte prognose. Door deze visuele en moleculaire aanwijzingen te integreren met de leeftijd van de patiënt en het stadium van de ziekte, genereert het model één enkele risicoscore voor elke persoon.

De resultaten van deze aanpak waren duidelijk en meetbaar. Wanneer de onderzoekers het model testten op de patiëntgegevens, bleek het aanzienlijk beter in het voorspellen van overleving dan welke methode dan ook die slechts één type informatie gebruikte. Een model dat alleen naar de genen keek, kon de uitkomsten met een bepaalde mate van nauwkeurigheid voorspellen, en een model dat alleen naar de beelden keek, presteerde iets minder goed, maar het gecombineerde model presteerde beter dan beide. Het systeem behaalde een score die wijst op een hoog vermogen om patiënten correct te rangschikken op basis van hun risico op overlijden, een cijfer dat merkbaar steeg wanneer alle drie de databronnen samen werden gebruikt. Belangrijker nog, het model functioneerde niet als een mysterieuze "black box" die een antwoord geeft zonder uitleg. De onderzoekers bouwden hulpmiddelen in waarmee ze precies konden zien waar de computer naar keek. Ze konden heatmaps genereren die lieten zien op welke delen van de tumorcoupe het model zich concentreerde, en deze kaarten benadrukten consequent de randen van de tumor waar deze het gezonde weefsel binnendringt, evenals gebieden met dode cellen. Ze konden ook zien welke genen de voorspelling dreven, waarbij ze specifieke moleculaire markers identificeerden die het model als cruciaal had geleerd. Deze transparantie is essentieel, omdat het artsen in staat stelt het oordeel van de computer te vertrouwen door het biologische bewijs erachter te zien.

De studie testte ook hoe goed het model stand zou houden als het voorspellingen over de tijd moest doen. Het schatte de overlevingskansen na één, drie en vijf jaar succesvol in, waarbij de nauwkeurigheid over deze verschillende tijdspannen behouden bleef. Wanneer de patiënten op basis van de scores van het model werden onderverdeeld in hoogrisico- en laagrisicogroepen, was het verschil in hun werkelijke overlevingspercentages groot en statistisch significant, wat bevestigde dat het model effectief onderscheid kon maken tussen degenen die waarschijnlijk het goed zouden doen en degenen die dat niet zouden doen. De onderzoekers merkten op dat hoewel het model goed presteerde, het getraind was op een enkele database van patiëntendossiers, en dat de capaciteit om te werken bij patiënten uit andere ziekenhuizen of regio's nog getest moet worden. Ze erkenden ook dat de gebruikte beelden soms imperfecties vertoonden, zoals ongelijkmatige kleuring, wat het zicht van de computer zou kunnen beïnvloeden. Ondanks deze beperkingen toont dit werk aan dat het combineren van het visuele verhaal van een tumor met het moleculaire verhaal een veel krachtiger hulpmiddel creëert voor het begrijpen van de ziekte. Door te bewijzen dat deze verschillende soorten data in elkaar geweven kunnen worden om een helderder beeld van de toekomst te onthullen, biedt dit onderzoek een veelbelovend pad naar meer gepersonaliseerde en nauwkeurige zorg voor patiënten die met maagkanker kampen.