Endothelial-to-mesenchymal transition contributes to blood vessel loss and fibrosis during chronic GVHD
Questo studio dimostra che la transizione endotelio-mesenchimale (EndMT), guidata dall'elevata segnalazione di TGF-β, contribuisce alla perdita microvascolare e alla fibrosi nella malattia cronica del trapianto contro l'ospite (cGVHD), e che il targeting di questa via con il pirfenidone offre una promettente strategia terapeutica non immunosoppressiva.
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Quando un paziente riceve un trapianto salvavita di cellule staminali ematopoietiche sane da un donatore, l'obiettivo è sostituire un sistema immunitario guasto o curare un tumore del sangue. Tuttavia, questa procedura comporta un rischio significativo di una complicazione chiamata malattia del trapianto contro l'ospite cronica. In questa condizione, le nuove cellule immunitarie, pur combattendo la malattia, attaccano erroneamente i tessuti sani del paziente. Questo attacco porta spesso a un processo lento e dannoso in cui i tessuti del corpo diventano rigidi e cicatrizzati, una condizione nota come fibrosi. Per decenni, i medici hanno osservato che questa cicatrizzazione è spesso accompagnata dalla misteriosa scomparsa dei minuscoli vasi sanguigni che riforniscono quei tessuti di ossigeno e nutrienti. Sebbene la perdita di questi vasi e l'accumulo di tessuto cicatriziale siano segni ben noti della malattia, il legame biologico che li connette è rimasto un punto cieco nella scienza medica. Senza comprendere come i vasi sanguigni svaniscano, i ricercatori hanno faticato a sviluppare trattamenti che possano fermare o invertire il danno.
Un team di ricercatori della Charité Universitätsmedizin Berlin e di altre istituzioni ha ora scoperto un meccanismo nascosto che spiega questa doppia distruzione. Esaminando campioni di tessuto da pazienti e conducendo esperimenti dettagliati sui topi, hanno scoperto che le cellule che rivestono i vasi sanguigni non muoiono e scompaiono semplicemente. Invece, subiscono una trasformazione drammatica. Queste cellule vascolari cambiano identità, passando da una struttura progettata per trasportare il sangue a un diverso tipo di cellula che costruisce tessuto cicatriziale. Questo processo, noto come transizione endoteliale-mesenchimale, funge da ponte tra la perdita del flusso sanguigno e la formazione della fibrosi. I ricercatori hanno scoperto che un segnale proteico specifico, che risulta elevato nel sangue dei pazienti affetti da questa malattia, innesca questo cambiamento. Quando le cellule dei vasi ricevono questo segnale, perdono la capacità di funzionare come vasi sanguigni sani e iniziano invece a comportarsi come le cellule che creano cicatrici, trasformando efficacemento l'impiantistica del corpo in un muro di tessuto.
Per provare questa connessione, gli scienziati hanno esaminato attentamente le biopsie cutanee di pazienti affetti da malattia del trapianto contro l'ospite cronica. Hanno cercato cellule che portassero simultaneamente i marcatori del rivestimento dei vasi sanguigni e delle cellule che creano cicatrici. Nei pazienti con la malattia, hanno trovato un numero significativo di queste cellule ibride, mentre i controlli sani non ne mostravano quasi nessuno. Questa osservazione suggeriva che i vasi sanguigni stessero attivamente cambiando la propria natura piuttosto che essere semplicemente distrutti. Per confermarlo, il team si è rivolto al sequenziamento genetico avanzato del tessuto di topi che avevano subito trapianti simili. Hanno mappato il percorso di sviluppo delle singole cellule e hanno trovato una chiara traiettoria: le cellule partivano come rivestimenti dei vasi sanguigni, passavano attraverso uno stadio intermedio in cui possedevano tratti di entrambi i tipi e infine si stabilizzavano in uno stato di costruzione di cicatrici. Questa tabella di marcia genetica ha fornito una forte prova che la transizione fosse un processo reale e in corso che guida la malattia.
I ricercatori hanno anche indagato sul perché avvenga questa transizione. Hanno misurato i livelli di una proteina di segnalazione chiamata fattore di crescita trasformante beta nel sangue dei pazienti e hanno scoperto che era significativamente più alta in quelli con la malattia rispetto a quelli senza. Quando hanno preso cellule dei vasi sanguigni da topi con la condizione e le hanno esposte a questa proteina in una capsula di laboratorio, le cellule hanno cambiato rapidamente forma e hanno iniziato a produrre proteine correlate alla cicatrice. Queste cellule trasformate hanno perso la capacità di formare barriere strette e protettive e non sono più state in grado di creare nuove strutture vascolari. Nei topi vivi, questo cedimento del rivestimento vascolare ha portato a vasi sanguigni permeabili e a un fallimento nel mantenere un corretto flusso sanguigno, rispecchiando il danno visto nei pazienti umani. Lo studio ha dimostrato che l'ambiente della malattia rende queste cellule unicamente vulnerabili a questa trasformazione, trasformando un sistema protettivo in una fonte di danno tissutale.
Riconoscendo che questo processo era la chiave del problema, il team ha testato una potenziale soluzione. Hanno utilizzato un farmaco già approvato dalla US Food and Drug Administration per il trattamento di un altro tipo di cicatrizzazione polmonare. Questo farmaco funziona bloccando proprio la via di segnalazione che innesca la trasformazione cellulare. Quando hanno somministrato questo trattamento ai topi con malattia del trapianto contro l'ospite cronica, i risultati sono stati sorprendenti. Il farmaco ha ridotto il numero di cellule che subiscono la dannosa transizione, ha preservato la densità dei vasi sanguigni nel fegato e nel colon e ha ridotto significativamente la quantità di tessuto cicatriziale. A differenza di molti trattamenti attuali che sopprimono ampiamente il sistema immunitario e causano gravi effetti collaterali, questo approccio mirava al meccanismo specifico del danno tissutale. I risultati suggeriscono che, fermando questo spostamento di identità cellulare, potrebbe essere possibile proteggere i vasi sanguigni e prevenire la fibrosi che attualmente non ha una cura efficace.
Questa ricerca offre una nuova prospettiva su una sfida medica vecchia di decenni. Sposta il focus dal semplice tentativo di calmare il sistema immunitario alla comprensione dei cambiamenti biologici specifici che distruggono l'architettura dei tessuti. Identificando che le cellule dei vasi sanguigni possono trasformarsi in cellule che costruiscono cicatrici, lo studio fornisce un bersaglio concreto per le terapie future. Sebbene il farmaco testato nei topi non sia ancora un trattamento standard per questa condizione negli esseri umani, i risultati indicano che colpire questa specifica transizione potrebbe offrire una via d'uscita. Suggerisce che la perdita di vasi sanguigni e l'accumulo di cicatrici non sono problemi separati, ma due facce della stessa medaglia, guidati da un singolo evento cellulare che può potenzialmente essere fermato.
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