Endothelial-to-mesenchymal transition contributes to blood vessel loss and fibrosis during chronic GVHD
本研究は、上昇したTGF-βシグナル伝達によって引き起こされる内皮細胞から間葉系細胞への転換（EndMT）が、慢性移植片対宿主病（cGVHD）における微小血管の消失と線維化に寄与していること、そしてピルフェニドンを用いてこの経路を標的にすることが、有望な非免疫抑制的治療戦略であることを示している。
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患者が健康なドナーからの健康な血液幹細胞の生命維持のための移植を受ける際、その目的は、機能不全に陥った免疫系の置き換えや血液がんの治療です。しかし、この処置には慢性移植片対宿主病（cGVHD）と呼ばれる合併症の重大なリスクが伴います。この疾患では、新しい免疫細胞が病気と戦う一方で、誤って患者自身の健康な組織を攻撃してしまいます。この攻撃は、しばしば体の組織が硬くなり、瘢痕化する（線維化と呼ばれる）という、緩やかで破壊的なプロセスへとつながります。数十年にわたり、医師たちは、この瘢痕化が、組織に酸素や栄養を供給する微細な血管の謎めいた消失を頻繁に伴っていることを観察してきました。血管の消失と瘢ら組織の蓄積は、この疾患のよく知られた特徴ですが、それらを結びつける生物学的な関連性は、医学界における盲点であり続けてきました。血管がどのようにして消えてしまうのかを理解できないために、研究者たちはその損傷を阻止したり逆転させたりするための治療法の開発に苦慮してきました。
シャルリテ・ベルリン医科大学およびその他の機関の研究チームは、この二重の破壊を説明する隠れたメカニズムを解明しました。患者の組織サンプルを調べ、マウスを用いた詳細な実験を行った結果、血管の壁を構成する細胞は、単に死んで消滅するのではないことを発見しました。その代わりに、これらの血管細胞は劇的な変容を遂げるのです。これらの血管細胞は、そのアイデンティティを変え、血液を運ぶための構造から、瘢痕組織を構築する別の種類の細胞へと変化します。「内皮細胞から間葉系への移行（endothelial-to-mesenchymal transition）」として知られるこのプロセスは、血流の喪失と線維化形成との間の架け橋として機能します。研究者たちは、この疾患を持つ患者の血液中で上昇している特定のタンパク質シグナルが、この変化を引き起こしていることを突き止めました。血管細胞がこのシグナルを受け取ると、健康な血管として機能する能力を失い、代わりに瘢痕を作る細胞のように振る舞い始め、実質的に体の配管を組織の壁へと変えてしまうのです。
この関連性を証明するために、科学者たちは慢性移植片対宿主病に苦しむ患者の皮膚生検を詳細に調査しました。彼らは、血管の内皮としてのマーカーと、瘢痕形成細胞としてのマーカーの両方を同時に持つ細胞を探しました。その結果、疾患を持つ患者においては、これらの中間的な性質を持つハイブリッド細胞がかなりの数で見つかりましたが、健康な対照群ではほとんど見られませんでした。この観察結果は、血管が単に破壊されているのではなく、能動的にその性質を変えていることを示唆していました。これを裏付けるために、チームは同様の移植を受けたマウスの組織を用いた高度な遺伝子シーケンシングを行いました。彼らは個々の細胞の発達経路をマッピングし、明確な軌跡を見出しました。すなわち、細胞は血管の内皮として始まり、両方の特性を併せ持つ中間段階を経て、最終的に瘢痕形成の状態へと落ち着くというものです。この遺伝的なロードマップは、この変容が疾患を駆動する実在かつ進行中のプロセスであるという強力な証拠を提供しました。
研究者たちはまた、なぜこのような変容が起こるのかについても調査しました。患者の血液中の「トランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-β）」と呼ばれるシグナル伝達タンパク質のレベルを測定したところ、疾患のない人と比較して、疾患を持つ患者では有意に高いことが分かりました。マウスの血管細胞を取り出し、実験室の培養皿の中でこのタンパク質に曝露させたところ、細胞は急速に形状を変え、瘢痕に関連するタンパク質を産生し始めました。これらの変容した細胞は、緊密で保護的なバリアを形成する能力を失い、新しい血管構造を作り出すこともできなくなりました。生体内のマウスにおいて、この血管壁の崩壊は、血管の漏出と適切な血流の維持の失敗をもたらし、人間の患者に見られる損傷を反映していました。この研究は、疾患による環境が、これらの細胞をこの変容に対して特異的に脆弱にし、保護的なシステムを組織損傷の源へと変えてしまうことを示しました。
このプロセスが問題の鍵であることを認識したチームは、潜在的な解決策をテストしました。彼らは、別の種類の肺の線維化治療のために米国食品医薬品局（FDA）によってすでに承認されている薬を使用しました。この薬は、細胞の変容を引き起こすまさにそのシグナル伝達経路をブロックすることで作用します。この治療法を慢性移植片対宿主病のマウスに投与したところ、驚くべき結果が得られました。薬は、有害な変容を起こしている細胞の数を減少させ、肝臓および結腸における血管密度を保持し、瘢痕組織の量を大幅に減少させました。免疫系を広範囲に抑制して深刻な副作用を引き起こす現在の多くの治療法とは異なり、このアプローチは組織損傷の特定のメカニズムを標的としていました。今回の知見は、この細胞のアイデンティティの変化を止めることで、血管を保護し、現在有効な治療法がない線維化を防ぐことが可能である可能性を示唆しています。
この研究は、数十年来の医学的課題に対して新しい視点を提供しています。それは、単に免疫系を鎮めようとする試みから、組織の構造を破壊する特定の生物学的変化を理解することへと焦点を移しています。血管細胞が瘢痕形成細胞へと変容し得ることを特定することで、本研究は将来の治療に向けた具体的なターゲットを提示しました。マウスでテストされた薬は、まだこの疾患に対する標準的な治療法ではありませんが、その結果は、この特定の変容を標的にすることが前進への道となることを示しています。これは、血管の消失と瘢痕の蓄積が別々の問題ではなく、停止可能な単一の細胞イベントによって引き起こされる、コインの表裏の関係にあることを示唆しています。
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