Endothelial-to-mesenchymal transition contributes to blood vessel loss and fibrosis during chronic GVHD
本研究表明，由 TGF-β 信号通路升高所驱动的内皮-间质转化（EndMT）导致了慢性移植物抗宿主病（cGVHD）中的微血管丢失和纤维化，并且利用吡非尼酮靶向该通路提供了一种具有前景的非免疫抑制治疗策略。
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当患者接受来自捐赠者的健康血细胞进行救命的移植时，目标是替换失效的免疫系统或治愈血液癌症。然而，这一过程伴随着一种被称为慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的重大并发症风险。在这种疾病状态下，新的免疫细胞在对抗疾病的同时，会错误地攻击患者自身的健康组织。这种攻击通常会导致一个缓慢且具有破坏性的过程，即身体组织变得僵硬并出现瘢痕，这种状况被称为纤维化。几十年来，医生们观察到，这种瘢痕形成往往伴随着供应组织氧气和营养的微小血管的神秘消失。虽然血管丢失和瘢痕组织堆积是该疾病公认的特征，但连接两者的生物学联系一直是医学界的盲点。由于无法理解血管是如何消失的，研究人员一直难以开发出能够阻止或逆转这种损伤的疗法。
柏林夏里特医科大学（Charité Universitätsmedizin Berlin）与其他机构的研究团队现已揭示了一种隐藏的机制，解释了这种双重破坏现象。通过检查患者的组织样本并进行详细的小鼠实验，他们发现血管内皮细胞并非仅仅是死亡并消失，而是经历了一场剧烈的身份转变。这些血管细胞改变了它们的身份，从原本用于输送血液的结构转变为另一种构建瘢痕组织的细胞类型。这一过程被称为“内皮-间质转化”（endothelial-to-mesenchymal transition），它是血液流动丧失与纤维化形成之间的桥梁。研究人员发现，患者血液中升高的一种特定蛋白质信号触发了这种变化。当血管细胞接收到该信号时，它们会失去作为健康血管的功能，转而表现得像产生瘢痕的细胞一样，实际上是将人体的“管道系统”变成了“组织墙”。
为了证明这种联系，科学家们仔细研究了患有慢性移植物抗宿主病患者的皮肤活检样本。他们寻找同时携带血管内皮标记物和瘢痕构建细胞标记的细胞。在患病患者中，他们发现了大量的这类混合细胞，而在健康对照组中几乎没有发现。这一观察结果表明，血管是在主动改变其性质，而非仅仅是被破坏。为了证实这一点，研究小组对接受过类似移植的小鼠组织进行了先进的基因测序。他们绘制了个体细胞的发育路径图，发现了一条清晰的轨迹：细胞始于血管内皮，经过一个同时具有两种特征的中间阶段，最后定格为瘢痕构建状态。这一遗传路线图提供了强有力的证据，证明这种转化是一个真实的、持续进行的驱动疾病的过程。
研究人员还调查了这种转化发生的原因。他们在患者血液中测量了名为转化生长因子-β（TGF-β）的信号蛋白水平，发现患者体内的水平显著高于无病患者。当他们在实验室皿中将患病小鼠的血管细胞暴露于这种蛋白质下时，细胞迅速改变了形状并开始产生与瘢痕相关的蛋白质。这些发生转化的细胞失去了形成紧密、保护性屏障的能力，也无法再创造新的血管结构。在活体小鼠体内，这种血管内皮的崩溃导致了血管渗漏以及无法维持正常的血流，这与人类患者所见的损伤情况相吻合。研究表明，疾病环境使这些细胞在面对这种转化时显得格外脆弱，将一个保护性系统变成了组织损伤的源头。
意识到这一过程正是问题的关键，研究团队测试了一个潜在的解决方案。他们使用了一种已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准、用于治疗另一种肺部瘢痕疾病的药物。该药物的作用原理是阻断触发这种细胞转化的特定信号通路。当他们将这种治疗方案应用于患有慢性移植物抗宿主病的小鼠时，结果令人瞩目。该药物减少了正在进行有害转化的细胞数量，保留了肝脏和结肠中的血管密度，并显著降低了瘢痕组织的量。与许多广泛抑制免疫系统并产生严重副作用的现有疗法不同，这种方法针对的是组织损伤的具体机制。研究结果表明，通过阻止这种细胞身份的转变，或许可以保护血管并防止目前尚无有效疗法的纤维化发生。
这项研究为这个长达数十年的医学挑战提供了新的视角。它将关注点从单纯试图平息免疫系统，转向理解破坏组织结构的具体生物学变化。通过识别血管细胞可以转化为瘢痕构建细胞，该研究提供了一个具体的治疗靶点。虽然在小鼠身上测试的药物尚未成为人类治疗此类疾病的标准手段，但结果表明，针对这种特定的转化过程可能提供一条前进的道路。它表明，血管丢失和瘢痕堆积并不是两个独立的问题，而是同一枚硬币的两面，由同一个可以被潜在阻断的细胞事件所驱动。
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