Characteristics of the gut microbiome and associated metabolites of tuberculosis patients in Xinjiang, China as determined by microbiome and metabolomics analyses

La tubercolosi è un'antica infezione batterica che attacca principalmente i polmoni, eppure la sua storia non è scritta solo nell'aria che respiriamo, ma anche nel profondo dei trilioni di organismi microscopici che vivono dentro i nostri corpi. Per decenni, gli scienziati hanno compreso che i batteri che causano la tubercolosi, noti come Mycobacterium tuberculosis, possono esistere in due stati molto diversi. In uno stato, i batteri sono attivi e causano la malattia che riconosciamo come malattia. Nell'altro, giacciono dormienti, nascondendosi silenziosamente all'interno del corpo senza causare sintomi, una condizione nota come infezione latente. Mentre il sistema immunitario solitamente tiene sotto controllo questi batteri dormienti, l'equilibrio è delicato, e capire perché alcune persone rimangano sane mentre altre si ammalino è da tempo un mistero. Negli ultimi anni, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione all'intestino, il sistema digestivo che ospita una vasta comunità di batteri, funghi e virus. Questo ecosistema interno, spesso chiamato microbioma, agisce come un potente regolatore del sistema immunitario umano. La domanda ora è se la miscela specifica di questi residenti intestinali cambi quando una persona viene infettata dalla tubercolosi, e se i segnali chimici che producono possano dirci qualcosa sulla malattia che i test tradizionali non possono cogliere.

Un team di ricercatori nello Xinjiang, in Cina, ha deciso di investigare questo collegamento osservando il contenuto intestinale di persone che vivono in una regione con un alto carico di tubercolosi. Si sono concentrati sulla popolazione Uyghur, raccogliendo campioni da tre gruppi distinti: persone con tubercolosi attiva, persone con la forma di infezione latente e nascosta, e individui sani senza alcuna infezione. Lo studio ha coinvolto in totale 170 partecipanti, un numero sufficientemente grande da fornire un quadro chiaro delle differenze tra questi gruppi. Gli scienziati non si sono limitati a guardare i batteri stessi; hanno utilizzato strumenti avanzati per leggere il codice genetico dell'intera comunità di microbi e per misurare le migliaia di minuscole molecole chimiche che producono. Combinando questi due approcci, miravano a vedere se l'ambiente intestinale cambiasse in un modo specifico man mano che l'infezione passa da uno stato nascosto a una malattia attiva.

I ricercatori hanno iniziato esaminando la diversità e la composizione dei batteri intestinali. Hanno scoperto che le comunità microbiche nelle persone con tubercolosi attiva erano effettivamente diverse da quelle delle persone sane e di quelle con infezione latente. La varietà di batteri presenti era alterata, e i tipi specifici di microbi che dominavano l'intestino cambiavano a seconda dello stato di salute dell'individuo. Per capire cosa stessero effettivamente facendo questi batteri, il team è andato oltre la semplice identificazione per passare a un'analisi più profonda delle loro funzioni. Hanno scoperto che i batteri nelle persone con malattia attiva erano pesantemente impegnati in specifici processi chimici legati alla produzione di certi mattoni fondamentali della vita, nello specifico un gruppo di amminoacidi noti come valina, leucina e isoleucina. Al contrario, i batteri negli individui sani mostravano un diverso modello di attività, con percorsi legati alla produzione di una specifica sostanza simile a un antibiotico più prominenti. Ciò suggeriva che lo stato di infezione dell'ospite influenza direttamente il lavoro metabolico svolto dai microbi intestinali.

L'indagine si è poi spostata sulla "zuppa chimica" prodotta da questi microbi, nota come metaboloma. Gli scienziati hanno analizzato campioni fecali per identificare le specifiche molecole che circolano nell'intestino. Hanno trovato firme chimiche distinte per ogni gruppo. Per gli individui sani, l'intestino produceva un insieme unico di sostanze chimiche che differiva sia dal gruppo latente che da quello attivo. Cosa più importante, i ricercatori hanno identificato tre molecole specifiche che si distinguevano come potenti indicatori dello stato della malattia. Una molecola, chiamata nicotinamide, è stata trovata ad alti livelli nelle persone con tubercolosi attiva ed è stata eccellente nel distinguere loro dalle persone sane. Un'altra molecola, l'adenina, è stata un forte marcatore per coloro con infezione latente. Una terza molecola, la piocianina, è stata particolarmente utile per distinguere tra coloro con malattia attiva e quelli con infezione latente. Lo studio ha dimostrato che queste tre molecole potevano servire come strumenti diagnostici altamente accurati, capaci di identificare lo stadio specifico dell'infezione da tubercolosi con un alto grado di certezza.

Forse il legame più intrigante era quello tra questi marcatori chimici e i batteri specifici che li producevano. I ricercatori hanno mappato le relazioni tra i microbi e le molecole che generavano. Hanno scoperto che la molecola più efficace nell'identificare la malattia attiva, la nicotinamide, era fortemente legata a un gruppo specifico di batteri noto come Ruminococcus. Allo stesso modo, la molecola collegata all'infezione latente, l'adenina, era strettamente associata ai batteri Prevotella. La molecola che distingueva l'infezione attiva da quella latente, la piocianina, era connessa a Oscillospira. I dati hanno rivelato che, con il progredire della malattia, l'abbondanza di questi specifici batteri cambiava e la loro produzione chimica si spostava di conseguenza. Ad esempio, i batteri associati allo stato di malattia attiva erano meno comuni negli individui sani, mentre i batteri legati allo stato latente mostravano un diverso modello di presenza. Questo stretto accoppiamento suggerisce che i batteri intestinali non siano solo spettatori passivi, ma stiano rispondendo attivamente alla presenza dei batteri della tubercolosi, alterando la loro produzione chimica in un modo che riflette la salute dell'ospite.

Lo studio ha anche esplorato le potenziali ragioni dietro questi cambiamenti. Le molecole identificate, come la nicotinamide e l'adenina, sono precursori di una vitale molecola energetica nel corpo chiamata NAD+. I ricercatori hanno notato che i batteri della tubercolosi sono noti per esaurire questa fonte di energia nelle cellule che infettano, il che può portare alla morte cellulare e alla diffusione della malattia. Il fatto che i batteri intestinali producano più di questi precursori negli individui infetti suggerisce un'interazione complessa in cui il microbioma intestinale potrebbe cercare di compensare l'attacco batterico o reagire allo stress che esso provoca. La molecola piocianina, che era più alta nel gruppo latente, è nota per avere proprietà antinfiammatorie e può combattere altri batteri nocivi. Il suo livello più alto nel gruppo latente potrebbe indicare un meccanismo protettivo che aiuta a tenere sotto controllo i batteri della tubercolosi, impedendo loro di risvegliarsi e causare una malattia attiva.

Riunendo i dati genetici dei microbi e i dati chimici dei loro sottoprodotti, questa ricerca fornisce una nuova finestra su come la tubercolosi interagisce con il corpo umano. Essa va oltre il semplice conteggio dei batteri per comprendere il dialogo funzionale tra l'ospite e i suoi residenti microbici. Le scoperte suggeriscono che lo stato dell'infezione da tubercolosi lascia un'impronta chimica chiara nell'intestino, che può essere letta per determinare se una persona è sana, porta un'infezione nascosta o soffre di una malattia attiva. Sebbene lo studio non offra ancora un nuovo trattamento, offre un nuovo e potente modo di pensare alla diagnosi e ai meccanismi biologici della malattia. Evidenzia che l'intestino è un sito critico dove si consuma la battaglia tra l'ospite e i batteri della tubercolosi, e che il linguaggio chimico parlato dai nostri microbi intestinali detiene la chiave per comprendere la progressione di questa antica malattia.