Characteristics of the gut microbiome and associated metabolites of tuberculosis patients in Xinjiang, China as determined by microbiome and metabolomics analyses

Tuberculose is een eeuwenoude bacteriële infectie die primair de longen aanvalt, maar het verhaal ervan wordt niet alleen geschreven in de lucht die we inademen, maar ook diep binnen de biljoenen microscopische organismen die in ons lichaam leven. Decennialang hebben wetenschappers begrepen dat de bacteriën die tuberculose veroorzaken, bekend als Mycobacterium tuberculosis, in twee zeer verschillende toestanden kunnen bestaan. In de ene toestand zijn de bacteriën actief en veroorzaken ze de ziekte die we herkennen als ziekte. In de andere toestand liggen ze latent, verborgen in het lichaam zonder symptomen te veroorzaken, een conditie die bekend staat als een latente infectie. Hoewel het immuunsysteem deze slapende bacteriën meestal in toom houdt, is de balans delicaat, en het begrijpen van waarom sommige mensen gezond blijven terwijl anderen ziek worden, is lang een mysterie geweest. In de afgelopen jaren hebben onderzoekers hun aandacht gericht op de darm, het spijsverteringsstelsel dat een enorme gemeenschap van bacteriën, schimmels en virussen huisvest. Dit interne ecosysteem, vaak het microbioom genoemd, fungeert als een krachtige regulator van het menselijke immuunsysteem. De vraag nu is of de specifieke mix van deze bewoners in de darmen verandert wanneer iemand besmet is met tuberculose, en of de chemische signalen die zij produceren ons iets kunnen vertellen over de ziekte dat traditionele tests niet kunnen.

Een team van onderzoekers in Xinjiang, China, besloot dit verband te onderzoeken door naar de darminhoud te kijken van mensen die in een regio met een hoge last van tuberculose leven. Ze richtten zich op de Oeigoerse populatie en verzamelden monsters van drie verschillende groepen: mensen met actieve tuberculose, mensen met de latente, verborgen vorm van de infectie, en gezonde individuen zonder infectie. De studie omvatte in totaal 170 deelnemers, een aantal dat groot genoeg was om een duidelijk beeld te geven van de verschillen tussen deze groepen. De wetenschappers keken niet alleen naar de bacteriën zelf; ze gebruikten geavanceerde instrumenten om de genetische code van de gehele gemeenschap van microben te lezen en om de duizenden kleine chemische moleculen te meten die zij produceren. Door deze twee benaderingen te combineren, wilden ze zien of de omgeving in de darm op een specifieke manier verschuift naarmate de infectie overgaat van een verborgen staat naar een actieve ziekte.

De onderzoekers begonnen met het onderzoeken van de diversiteit en samenstelling van de darmbacteriën. Ze ontdekten dat de microbiële gemeenschappen bij mensen met actieve tuberculose inderdaad verschilden van die bij gezonde mensen en mensen met een latente infectie. De variëteit van aanwezige bacteriën was veranderd, en de specifieke soorten microben die de darmen domineerden, veranderden afhankelijk van de gezondheidsstatus van het individu. Om te begrijpen wat deze bacteriën daadwerkelijk deden, gingen de onderzoekers verder dan eenvoudige identificatie naar een diepere analyse van hun functies. Ze ontdekten dat de bacteriën bij mensen met een actieve ziekte zwaar betrokken waren bij specifieke chemische processen gerelateerd aan het maken van bepaalde bouwstenen van het leven, specifiek een groep aminozuren bekend als valine, leucine en isoleucine. In contrast hiermee vertoonden de bacteriën bij gezonde individuen een ander patroon van activiteit, waarbij paden gerelateerd aan de productie van een specifieke antibioticum-achtige stof prominenter waren. Dit suggereerde dat de infectiestatus van de gast direct invloed heeft op het metabole werk dat door de darmmicroben wordt uitgevoerd.

Het onderzoek richtte zich vervolgens op de chemische soep geproduceerd door deze microben, ook wel het metaboloom genoemd. De wetenschappers analyseerden ontlastingmonsters om de specifieke moleculen te identificeren die in de darmen circuleren. Ze vonden voor elke groep een duidelijke chemische signatuur. Voor de gezonde individuen produceerde de darm een unieke set chemicaliën die verschilde van zowel de latente als de actieve groep. Het belangrijkste was dat de onderzoekers drie specifieke moleculen identificeerden die eruit sprongen als krachtige indicatoren van de ziektestatus. Eén molecuul, genaamd nicotinamide, werd in hoge concentraties gevonden bij mensen met actieve tuberculose en was uitstekend in het onderscheiden van hen van gezonde mensen. Een ander molecuul, adenine, was een sterke marker voor mensen met de latente infectie. Een derde molecuul, pyocyanine, was bijzonder nuttig voor het onderscheid tussen mensen met een actieve ziekte en mensen met een latente infectie. De studie toonde aan dat deze drie moleculen als zeer nauwkeurige diagnostische instrumenten kunnen dienen, in staat om de specifieke fase van de tuberculose-infectie met een hoge mate van zekerheid te identificeren.

Misschien wel de meest intrigerende bevinding was de link tussen deze chemische markers en de specifieke bacteriën die hen produceerden. De onderzoekers brachten de relaties in kaart tussen de microben en de moleculen die zij genereerden. Ze vonden dat het molecuul dat het meest effectief was bij het identificeren van actieve ziekte, nicotinamide, sterk verbonden was met een specifieke groep bacteriën bekend als Ruminococcus. Op dezelfde manier was het molecuul dat gelinkt was aan latente infectie, adenine, nauw geassocieerd met Prevotella-bacteriën. Het molecuul dat de actieve van de latente infectie onderscheidde, pyocyanine, was verbonden met Oscillospira. De gegevens toonden aan dat naarmate de ziekte vorderde, de abundantie van deze specifieke bacteriën veranderde en hun chemische output dienovereenkomstig verschoof. Bijvoorbeeld, de bacteriën geassocieerd met de actieve ziektestatus kwamen minder vaak voor bij gezonde individuen, terwijl de bacteriën gekoppeld aan de latente staat een ander patroon van aanwezigheid vertoonden. Deze nauwe koppeling suggereert dat de darmbacteriën niet slechts passieve toeschouwers zijn, maar actief reageren op de aanwezigheid van de tuberculosebacterie, waarbij zij hun chemische productie aanpassen op een manier die de gezondheid van de gast weerspiegelt.

De studie onderzocht ook de mogelijke redenen achter deze veranderingen. De geïdentificeerde moleculen, zoals nicotinamide en adenine, zijn precursoren van een vitaal energiemolecuul in het lichaam genaamd NAD+. De onderzoekers merkten op dat de tuberculosebacteriën erom bekend staan de energiebron in de cellen die zij infecteren uit te putten, wat kan leiden tot celsterfte en de verspreiding van de ziekte. Het feit dat de darmbacteriën meer van deze precursoren produceren bij geïnfecteerde individuen, suggereert een complexe interactie waarbij het darmmicrobioom wellicht probeert te compenseren voor de bacteriële aanval of reageert op de stress die deze veroorzaakt. Het molecuul pyocyanine, dat hoger was in de latente groep, staat bekend om zijn ontstekingsremmende eigenschappen en kan andere schadelijke bacteriën bestrijden. De hogere niveaus ervan in de latente groep zouden kunnen wijzen op een beschermingsmechanisme dat helpt de tuberculosebacteriën in toom te houden en voorkomt dat zij "wakker worden" en actieve ziekte veroorzaken.

Door genetische gegevens van de microben te combineren met chemische gegevens van hun bijproducten, biedt dit onderzoek een nieuw venster op hoe tuberculose interageert met het menselijk lichaam. Het gaat verder dan simpelweg het tellen van bacteriën en streeft naar begrip van de functionele dialoog tussen de gastheer en zijn microbiële bewoners. De bevindingen suggereren dat de toestand van de tuberculose-infectie een duidelijke chemische vingerafdruk achterlaat in de darmen, die gelezen kan worden om te bepalen of iemand gezond is, een verborgen infectie draagt of lijdt aan een actieve ziekte. Hoewel de studie nog geen nieuwe behandeling biedt, biedt het een krachtige nieuwe manier om te denken over diagnose en de biologische mechanismen van de ziekte. Het benadrukt dat de darm een cruciale plek is waar de strijd tussen de gastheer en de tuberculosebacterie wordt uitgevochten, en dat de chemische taal die door onze darmmicroben wordt gesproken de sleutel bevat tot het begrijpen van het verloop van deze eeuwenoude ziekte.