Transferable integrative and conjugative element ICEtea carrying multidrug resistance genes in bovine mastitis- associated Streptococcus uberis

Nel mondo microscopico dei batteri, la sopravvivenza dipende spesso dalla condivisionione. Quando un batterio incontra una minaccia, come un antibiotico progettato per ucciderlo, non deve sempre inventare una difesa da solo. Può invece acquisire uno scudo pre-confezionato da un vicino. Questo processo, noto come trasferimento genico orizzontale, permette ai batteri di scambiarsi istruzioni genetiche che conferiscono resistenza ai farmaci. Queste istruzioni sono spesso trasportate da elementi genetici mobili, che agiscono come piccoli zaini auto-replicanti capaci di staccarsi dal DNA di un batterio, viaggiare verso un altro e attaccarsi a quest'ultimo. Tra questi zaini si trovano gli elementi integrativi e coniugativi, o ICE. A differenza dei plasmidi, che fluttuano liberamente all'interno di una cellula, gli ICE si integrano solitamente direttamente nel cromosoma principale dell'ospite, nascondendosi in piena vista finché non decidono di muoversi. Questa capacità di nascondersi e poi saltare tra diverse specie di batteri li rende un potente motore per la diffusione della resistenza antimicrobica, una crisi sanitaria globale in cui le infezioni comuni diventano più difficili da trattare perché i farmaci non funzionano più. Comprendere come questi elementi si muovano, in particolare tra animali e umani, è fondamentale per proteggere la salute pubblica.

Un team di ricercatori del Giappone ha recentemente rivolto la propria attenzione a un tipo specifico di batterio chiamato Streptococcus uberis, una causa comune di mastite, un'infezione della mammella nelle vacche da latte. Sebbene la mastite sia principalmente un problema di salute animale, i batteri coinvolti possono trasportare geni di resistenza che potrebbero eventualmente raggiungere l'uomo. Gli scienziati si sono concentrati su una collezione di questi batteri trovati in mandrie di latte giapponesi per vedere se trasportavano un particolare elemento mobile che hanno chiamato ICEtea. Questo nome è stato scelto semplicemente perché l'elemento trasporta geni che proteggono contro tre classi specifiche di antibiotici: tetracicline, macrolidi e aminoglicosidi. Analizzando i progetti genetici di 217 diversi ceppi di S. uberis, inclusi 37 sequenziati di recente da aziende agricole giapponesi, i ricercatori hanno scoperto che questo elemento specifico era sorprendentemente comune. Era presente nel 40 percento degli isolati giapponesi esaminati, mentre era completamente assente dai ceppi non giapponesi con cui sono stati confrontati. Ciò ha suggerito che l'elemento si fosse diffuso ampiamente nelle popolazioni di bovini giapponesi, ma non si fosse ancora stabilito nella popolazione globale di questo batterio.

Per capire cosa sia realmente ICEtea, i ricercatori hanno dovuto guardare oltre le predizioni informatiche e dimostrare che potesse muoversi autonomamente. Hanno confermato che l'elemento è un pezzo distinto e circolare di DNA lungo circa 66.000 unità costruttive. Quando si trova all'interno del batterio, si nasconde in un punto specifico del cromosoma batterico, proprio accanto a un gene che aiuta la cellula a costruire il proprio macchinario interno. Il team ha poi eseguito una serie di esperimenti per vedere se questo elemento potesse saltare da un batterio all'altro. Hanno mescolato batteri portatori di ICEtea con batteri che non lo possedevano, creando condizioni che incoraggiavano lo scambio di materiale genetico. I risultati sono stati chiari: ICEtea si è trasferito con successo dai batteri donatori ad altri ceppi di S. uberis. Ancora più importante, è saltato anche attraverso le barriere di specie, muovendosi dai batteri delle vacche verso batteri associati all'uomo come Streptococcus agalactiae e Streptococcus pyogenes, e persino in Staphylococcus aureus, un comune patogeno umano. In ogni caso in cui il trasferimento è stato riuscito, i batteri riceventi hanno acquisito la capacità di resistere agli antibiotici specifici per cui ICEtea fornisce protezione.

I ricercatori hanno anche cercato questo elemento in batteri prelevati direttamente dagli esseri umani. Hanno esaminato 67 campioni di S. agalactiae, che può essere trovato nel corpo umano, e hanno scoperto che il 6 percento di essi trasportava un elemento che somigliava molto a ICEtea. Queste versioni umane non erano identiche a quelle bovine; avevano acquisito pezzi extra di DNA e ne avevano persi altri, suggerendo che si fossero evolute separatamente dopo il trasferimento iniziale. Nonostante questi cambiamenti, mantenevano ancora la capacità fondamentale di muoversi e trasportare geni di resistenza. Lo studio ha anche esaminato la distribuzione più ampia di questi elementi attraverso una vasta gamma di specie batteriche, inclusi quelli trovati in maiali e altri animali. Hanno scoperto che, sebbene l'elemento fosse diffuso nei bovini giapponesi ed fosse presente in alcuni batteri umani e suini, non era stato trovato nei batteri umani specifici testati da altre regioni, né nei genomi di Streptococcus pyogenes analizzati. Questo schema indica che, sebbene l'elemento abbia il potenziale per muoversi tra diversi ospiti, la sua presenza attuale è geograficamente ed ecologicamente frammentata.

Uno dei risultati più significativi è stato come l'elemento si mantiene una volta spostato. I ricercatori hanno scoperto che ICEtea trasporta un insieme di geni che agiscono come un sistema di sicurezza, assicurando che l'elemento non vada perduto quando il batterio si divide. Trasporta anche geni che aiutano il batterio a produrre sostanze per eliminare i batteri concorrenti, conferendo all'ospite un vantaggio di sopravvivenza. Questa combinazione di mobilità e autopreservazione spiega perché l'elemento sia diventato così comune negli allevamenti lattieri giapponesi. Lo studio ha anche affrontato una preoccupazione comune relativa all'uso di antibiotici in agricoltura: il timore che curare le vacche possa rendere direttamente le infezioni umane resistenti ai farmaci salvavita. I ricercatori hanno scoperto che, sebbene ICEtea trasporti la resistenza a diverse classi di farmaci, non trasporta la resistenza agli antibiotici beta-lattamici, che sono il trattamento primario per molte infezioni batteriche nell'uomo. Ciò significa che, mentre l'elemento diffonde la resistenza ad altri farmaci, non compromette immediatamente i trattamenti più critici utilizzati nella medicina umana.

Il lavoro fornisce un quadro chiaro di come un elemento di resistenza specifico possa dominare una popolazione animale locale e possedere il macchinario per saltare nei batteri associati all'uomo. I ricercatori hanno dimostrato che l'elemento non è solo un pezzo statico di DNA, ma un veicolo funzionale capace di muoversi tra le specie in condizioni di laboratorio. Tuttavia, hanno anche osservato che, sebbene l'elemento possa muoversi tra mucche e umani in una provetta, lo studio non ha provato che questo trasferimento avvenga frequentemente nel mondo reale o che sia la fonte primaria di resistenza nei pazienti umani. La presenza di elementi simili nei batteri umani suggerisce che tali scambi siano avvenuti in passato, ma la direzione del viaggio — se dall'animale all'uomo o dall'uomo all'animale — rimane incerta. Lo studio conclude che monitorare questi elementi mobili, piuttosto che tracciare solo i batteri stessi, offre una visione più completa di come si diffonda la resistenza. Comprendendo gli zaini specifici che trasportano i geni di resistenza, gli scienziati possono meglio tracciare il flusso di queste minacce attraverso il confine tra animali e persone, fornendo un percorso più chiaro per gestire la resistenza antimicrobica in un mondo in cui la salute umana e quella animale sono profondamente connesse.