Transferable integrative and conjugative element ICEtea carrying multidrug resistance genes in bovine mastitis- associated Streptococcus uberis

In de microscopische wereld van bacteriën hangt overleven vaak af van delen. Wanneer een bacterie een bedreiging tegenkomt, zoals een antibioticum dat ontworpen is om haar te doden, hoeft ze niet altijd zelf een verdediging uit te vinden. In plaats daarvan kan ze een kant-en-klaar schild verwerven van een buurman. Dit proces, bekend als horizontale genoverdracht, stelt bacteriën in staat om genetische instructies uit te wisselen die resistentie tegen medicijnen verlenen. Deze instructies worden vaak gedragen door mobiele genetische elementen, die fungie als kleine, zelfreplicerende rugzakjes die kunnen loskoppelen van het DNA van één bacterie, naar een ander reizen en zich aan een andere hechten. Onder deze rugzakjes bevinden zich integratieve en conjugatieve elementen, of ICE's. In tegen tegenstelling tot plasmiden, die vrij in een cel zweven, integreren ICE's zich meestal direct in het hoofdchromosoom van de gastheer, waarbij ze onopvallend aanwezig zijn totdat ze besluiten te bewegen. Dit vermogen om te verstoppen en vervolgens tussen verschillende soorten bacteriën te springen, maakt hen een krachtige motor voor de verspreiding van antimicrobiële resistentie, een wereldwijde gezondheidscrisis waarbij veelvoorkomende infecties moeilijker te behandelen worden omdat de medicijnen niet meer werken. Het begrijpen van hoe deze elementen bewegen, met name tussen dieren en mensen, is cruciaal voor het beschermen van de volksgezondheid.

Een team onderzoekers uit Japan heeft onlangs de aandacht gericht op een specifiek type bacterie genaamd Streptococcus uberis, een veelvoorkomende oorzaak van mastitis, een infectie van de uier bij melkkoeien. Hoewel mastitis primair een diergezondheidsprobleem is, kunnen de betrokken bacteriën resistentiegenen dragen die uiteindelijk de mens kunnen bereiken. De wetenschappers richtten zich op een collectie van deze bacteriën gevonden in Japanse melkveestapels om te zien of ze een specifiek mobiel element dragen dat zij ICEtea noemden. Deze naam werd simpelweg gekozen omdat het element genen draagt die bescherming bieden tegen drie specifieke klassen antibiotica: tetracyclines, macroliden en aminoglycosiden. Door de genetische blauwdrukken van 217 verschillende S. uberis-stammen te analyseren, inclusief 37 nieuw gesequenceerde stammen van Japanse boerderijen, ontdekten de onderzoekers dat dit specifieke element verrassend algemeen voorkwam. Het was aanwezig in 40 procent van de onderzochte Japanse isolaten, terwijl het volledig afwezig was in de niet-Japanse stammen waarmee ze het vergeleken. Dit suggereerde dat het element wijdverspreid was binnen de Japanse veepopulaties, maar nog niet gevestigd was in de wereldwijde populatie van deze bacterie.

Om te begrijpen wat ICEtea precies is, moesten de onderzoekers verder kijken dan computervoorspellingen en bewijzen dat het uit zichzelf kon bewegen. Ze bevestigden dat het element een afzonderlijk, circulair stuk DNA is van ongeveer 66.000 bouwstenen lang. Wanneer het in de bacterie zit, verbergt het zich op een specifieke plek op het bacteriële chromosoom, direct naast een gen dat de cel helpt bij het bouwen van zijn interne machinerie. Het team voerde vervolgens een reeks experimenten uit om te zien of dit element van de ene bacterie naar de andere kon springen. Ze mengden bacteriën die ICEtea dragen met bacteriën die het niet hebben, en creëerden omstandigheden die hen aanmoedigden om genetisch materiaal uit te wisselen. De resultaten waren duidelijk: ICEtea werd succesvol overgedragen van de donorbacteriën naar andere stammen van S. uberis. Belangrijker nog, het sprong ook over soortgrenzen heen, van koeienbacteriën naar mens-geassocieerde bacteriën zoals Streptococcus agalactiae en Streptococcus pyogenes, en zelfs naar Staphylococcus aureus, een veelvoorkomend menselijk pathogeen. In elk geval waar de overdracht succesvol was, verkregen de ontvangende bacteriën het vermogen om resistent te zijn tegen de specifieke antibiotica waartegen ICEtea beschermt.

De onderzoekers zochten ook naar dit element in bacteriën die rechtstreeks van mensen waren genomen. Ze screennen 67 monsters van S. agalactiae, die in het menselijk lichaam te vinden kan zijn, en vonden dat 6 procent van hen een element droeg dat erg veel leek op ICEtea. Deze menselijke versies waren niet identiek aan de koeienversies; ze hadden extra stukjes DNA verkregen en anderen verloren, wat suggereert dat ze na de initiële overdracht apart van elkaar zijn geëvolueerd. Ondanks deze veranderingen behielden ze nog steeds de kerncapaciteit om te bewegen en resistentiegenen te dragen. De studie onderzocht ook de bredere distributie van deze elementen over een breed scala aan bacteriële soorten, inclusief die van varkens en andere dieren. Ze vonden dat hoewel het element wijdverspreid is in Japanse veestapels en aanwezig is in sommige menselijke en varkensbacteriën, het niet werd gevonden in de specifieke menselijke bacteriën die ze uit andere regio's testten, noch in de Streptococcus pyogenes-genomen die ze analyseerden. Dit patroon geeft aan dat hoewel het element het potentieel heeft om tussen verschillende gastheren te bewegen, de huidige aanwezigheid ervan geografisch en ecologisch versnipperd is.

Een van de meest significante bevindingen was hoe het element zichzelf in stand houdt zodra het is verplaatst. De onderzoekers ontdekten dat ICEtea een set genen draagt die fungeren als een beveiligingssysteem, waardoor het element niet verloren gaat wanneer de bacterie zich deelt. Het draagt ook genen die de bacterie helpen stoffen te produceren om concurrerende bacteriën te doden, wat de gastheer een overlevingsvoordeel geeft. Deze combinatie van mobiliteit en zelfbehoud verklaart waarom het element zo algemeen is geworden in Japanse melkveestapels. De studie adresseerde ook een veelvoorkomende zorg over antibioticagebruik in de landbouw: de angst dat het behandelen van koeien de menselijke infecties direct resistent maakt tegen levensreddende medicijnen. De onderzoekers vonden dat hoewel ICEtea resistentie tegen verschillende klassen medicijnen draagt, het geen resistentie tegen bètalactam-antibiotica draagt, wat de primaire behandeling is voor veel bacteriële infecties bij mensen. Dit betekent dat hoewel het element resistentie tegen andere medicijnen verspreidt, het niet onmiddellijk de meest kritieke behandelingen in de menselijke geneeskunde in gevaar brengt.

Het werk biedt een duidelijk beeld van hoe een specifiek resistentie-element een lokale dierpopulatie kan domineren en de machinerie bezit om over te springen naar mens-geassocieerde bacteriën. De onderzoekers hebben aangetoond dat het element niet alleen een statisch stuk DNA is, maar een functioneel voertuig dat in staat is om tussen soorten te bewegen onder laboratoriumcondities. Ze merkten echter ook op dat hoewel het element tussen koeien en mensen kan bewegen in een reageerbuis, de studie niet bewees dat deze overdracht frequent gebeurt in de echte wereld of dat het de primaire bron van resistentie in menselijke patiënten is. De aanwezigheid van vergelijkbare elementen in menselijke bacteriën suggere than dat dergelijke uitwisselingen in het verleden hebben plaatsgevonden, maar de richting van de reis — of het nu van dier naar mens of van mens naar dier is — blijft onduidelijk. De studie concludeert dat het monitoren van deze mobiele elementen, in plaats van alleen de bacteriën zelf te volgen, een completer beeld geeft van hoe resistentie zich verspreidt. Door de specifieke rugzakjes te begrijpen die resistentiegenen dragen, kunnen wetenschappers de stroom van deze dreigingen over de grens tussen dieren en mensen beter volgen, wat een duidelijkere weg biedt voor het beheer van antimicrobiële resistentie in een wereld waar de gezondheid van mens en dier nauw met elkaar verbonden is.