An intact tumor microenvironment in patient-derived NSCLC organoids facilitates subtype-specific drug profiling
Lo studio introduce un metodo semplificato, privo di Matrigel, per la generazione di organoidi di NSCLC derivati da pazienti che preserva il microambiente tumorale nativo e i componenti immunitari, consentendo un accurato profilamento farmacologico specifico per sottotipo e l'ottimizzazione delle strategie di chemio-immunoterapia combinata.
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Il tumore al polmone è una malattia complessa che non si comporta allo stesso modo in ogni persona. Anche quando due pazienti hanno la stessa diagnosi generale, il mondo microscopico all'interno dei loro tumori può essere vastamente differente. Un tumore potrebbe essere una fortezza di cellule immunitarie, mentre un altro potrebbe essere un paesaggio sterile di cellule cancerose in rapida divisione. Questa diversità interna è il motivo per cui un trattamento che salva una vita potrebbe fallire nell'aiutare un'altra. Per decenni, gli scienziati hanno cercato di costruire modelli migliori per testare nuovi farmaci prima di somministrarli alle persone. Avevano coltivato cellule cancerose in piastre piatte, ma queste colture bidimensionali perdono la struttura tridimensionale e le cellule di supporto circostanti che rendono un vero tumore ciò che è. Hanno anche provato a far crescere i tumori nei topi, ma questo processo è lento, costoso e spesso troppo diverso dalla biologia umana per prevedere esattamente come una persona risponderà. L'obiettivo è stato a lungo quello di creare un pezzo vivente del tumore di un paziente che cresca in una piastra di laboratorio, mantenendo intatti tutti gli elementi originali — le cellule cancerose, le cellule immunitarie e il tessuto strutturale — in modo che i medici possano testare quali farmaci funzioneranno prima ancora che il paziente li assuma.
I ricercatori dello Spesso Ospedale Polmonare di Shanghai e i loro colleghi hanno sviluppato un nuovo modo per far crescere questi tumori derivati dai pazienti che risolve un problema principale dei metodi precedenti. Tradizionalmente, far crescere questi minuscoli cluster tumorali tridimensionali richiedeva un gel fatto di tumori di topo per tenerli insieme. Questo gel era disordinato, variava da un lotto all'altro e spesso richiedeva di sminuzzare il tumore in singole cellule, un processo che distruggeva le delicate cellule immunitarie e di supporto che vivono all'interno del tumore. Il nuovo metodo descritto in questo studio salta completamente l'uso del gel. Invece, i ricercatori prendono un pezzo fresco di tessuto di tumore al polmone rimosso da un paziente e lo tagliano semplicemente in piccoli frammenti, grandi circa quanto un granello di sabbia. Posizionano questi frammenti direttamente in un mezzo di coltura liquido. Poiché il tessuto non viene mai sminuzzato in singole cellule, il quartiere naturale del tumore rimane indisturbato. Le cellule cancerose, le cellule immunitarie e le fibre strutturali rimangono insieme, proprio come si trovavano nel corpo del paziente.
Utilizzando questa tecnica delicata, il team ha fatto crescere con successo questi frammenti tumorali da 17 diversi pazienti. Hanno confermato che i cluster in crescita, chiamati organoidi, apparivano esattamente come i tumori originali sotto un microscopio e portavano le stesse mutazioni genetiche. Fondamentalmente, gli organoidi hanno mantenuto in vita le loro cellule immunitarie e le strutture di supporto per settimane. Quando i ricercatori hanno osservato da vicino le cellule all'interno, hanno scoperto che gli organoidi preservavano la miscela unica di tipi cellulari presente nel tumore originale del paziente. Alcuni organoidi erano ricchi di cellule immunitarie, mentre altri erano dominati da cellule cancerose, rispecchiando la diversità vista nei pazienti reali. Questa fedeltà significa che i tumori coltivati in laboratorio non sono solo copie delle cellule cancerose, ma repliche fedeli dell'intero ecosistema tumorale.
Con questi modelli affidabili a disposizione, i ricercatori hanno testato come diverse combinazioni di farmaci influenzassero i tumori. Si sono concentrati su due tipi comuni di tumore al polmone: l'adenocarcinoma e il carcinoma a cellule squamose. Hanno trattato gli organoidi con la chemioterapia standard e poi hanno aggiunto o una nota immunoterapia o un farmaco più recente che blocca due diversi percorsi contemporaneamente. I risultati hanno mostrato che i tumori non reagivano tutti allo stesso modo. Nei campioni di adenocarcinoma, l'aggiunta della terapia immunitaria standard alla chemioterapia ha causato uno spostamento massiccio nell'attività genetica del tumore, attivando molti percorsi relativi alla morte cellulare e alla risposta immunitaria. Tuttavia, nei campioni di carcinoma a cellule squamose, quella stessa terapia immunitaria standard non ha fatto quasi nulla. Inveve, il nuovo farmaco a doppio blocco ha causato un cambiamento drammatico nei tumori a cellule squamose, innescando un'ampia attività nei percorsi immunitari e di morte cellulare che il farmaco standard non era riuscito ad attivare.
Lo studio ha anche rivelato che la composizione specifica dell'ambiente del tumore dettava queste risposte. Nei tumori a cellule squamose che rispondevano bene al nuovo farmaco, i ricercatori hanno trovato inizialmente un alto numero di cellule immunitarie e di supporto. Sembra che la presenza di queste cellule abbia permesso al nuovo farmaco di funzionare efficacemente, mentre il farmaco standard non riusciva a coinvolgerle. Al contrario, i tumoli di adenocarcinoma che rispondevano alla terapia immunitaria standard presentavano caratteristiche genetiche differenti. I ricercatori hanno osservato che la risposta al trattamento non era casuale; era profondamente legata al tipo specifico di tumore al polmone e all'unico quartiere cellulare che il tumore aveva costruito intorno a sé.
Questo lavoro suggerisce che la vecchia idea di trattare tutti i tumori al polmone di un certo tipo con lo stesso farmaco potrebbe essere troppo semplice. Mantenendo intatto l'ambiente naturale del tumore, questo nuovo metodo permette agli scienziati di vedere come l'ecosistema tumorale di un paziente specifico reagisce a un farmaco. Le scoperte indicano che per alcuni pazienti, un farmaco immunitario standard potrebbe essere la scelta giusta, mentre per altri con un ambiente tumorale differente, potrebbe essere necessario un farmaco a doppia azione. I ricercatori sottolineano che, sebbene questi risultati siano promettenti, derivano da un numero limitato di pazienti e devono essere confermati in studi più ampi. Tuttavia, la capacità di far crescere questi modelli tumorali complessi e integri offre un potente nuovo strumento. Esso fornisce un modo per guardare dentro l'unico mondo biologico del cancro di un individuo e testare quale combinazione di farmaci possa rompere le sue difese, avvicinando la medicina a piani di trattamento veramente personalizzati.
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