An intact tumor microenvironment in patient-derived NSCLC organoids facilitates subtype-specific drug profiling
El estudio presenta un método simplificado, libre de Matrigel, para generar organoides de CPNM derivados de pacientes que preserva el microambiente tumoral nativo y los componentes inmunitarios, permitiendo un perfilado de fármacos específico de subtipos preciso y la optimización de estrategias de combinación de quimioinmunoterapia.
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El cáncer de pulmón es una enfermedad compleja que no se comporta de la misma manera en cada persona. Incluso cuando dos pacientes tienen el mismo diagnóstico general, el mundo microscópico dentro de sus tumores puede ser muy diferente. Un tumor puede ser una fortaleza de células inmunitarias, mientras que otro puede ser un paisaje estéril de células cancerosas que se dividen rápidamente. Esta diversidad interna es la razón por la cual un tratamiento que salva una vida puede fallar al intentar ayudar a otra. Durante décadas, los científicos han intentado construir mejores modelos para probar nuevos fármacos antes de administrarlos a las personas. Han cultivado células cancerosas en platos planos, pero estos cultivos planos pierden la estructura tridimensional y las células de soporte circundantes que hacen que un tumor real sea lo que es. También han intentado cultivar tumores en ratones, pero ese proceso es lento, costoso y a menudo es demasiado diferente de la biología humana como para predecir exactamente cómo responderá una persona. El objetivo ha sido durante mucho tiempo crear una pieza viva del tumor de un paciente que crezca en una placa de cultivo, manteniendo todas las partes originales —las células cancerosas, las células inmunitarias y el tejido estructural— intactas, para que los médicos puedan probar qué fármacos funcionarán antes de que el paciente siquiera los tome.
Investigadores del Hospital de Pulmón de Shanghái y sus colegas han desarrollado una nueva forma de cultivar estos tumores derivados de pacientes que resuelve un problema importante con los métodos anteriores. Tradicionalmente, cultivar estos diminutos cúmulos de tumores tridimensionales requería un gel hecho de tumores de ratón para mantenerlos unidos. Este gel era desordenado, variaba de un lote a otro y a menudo requería trocear el tumor en células individuales, un proceso que destruía las delicadas células inmunitas y de soporte que viven dentro del tumor. El nuevo método descrito en este estudio prescinde del gel por completo. En su lugar, los investigadores toman un fragmento fresco de tejido de cáncer de pulmón extraído de un paciente y simplemente lo cortan en fragmentos diminutos, aproximadamente del tamaño de un grano de arena. Colocan estos fragmentos directamente en un medio de cultivo líquido. Debido a que el tejido nunca se trocea en células individuales, el vecindario natural del tumor permanece sin alteraciones. Las células cancerosas, las células inmunitarias y las fibras estructurales permanecen juntas, tal como estaban en el cuerpo del paciente.
Utilizando esta técnica suave, el equipo logró cultivar estos fragmentos tumorales de 17 pacientes diferentes. Confirmaron que los cúmulos en crecimiento, llamados organoides, se veían exactamente como los tumores originales bajo un microscopio y portaban las mismas mutaciones genéticas. Crucialmente, los organoides mantuvieron vivas sus células inmunitarias nativas y sus estructuras de soporte durante semanas. Cuando los investigadores observaron de cerca las células en su interior, descubrieron que los organoides preservaban la mezcla única de tipos de células presentes en el tumor original del paciente. Algunos organoides eran ricos en células inmunitarias, mientras que otros estaban dominados por células cancerosas, reflejando la diversidad vista en pacientes reales. Esta fidelidad significa que los tumores cultivados en laboratorio no son solo copias de las células cancerosas, sino réplicas fieles de todo el ecosistema tumoral.
Con estos modelos fiables en mano, los investigadores probaron cómo diferentes combinaciones de fármacos afectaban a los tumores. Se centraron en dos tipos comunes de cáncer de pulmón: adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas. Trataron los organoides con quimioterapia estándar y luego añadieron ya fuera una inmunoterapia conocida o un fármaco más nuevo que bloquea dos vías diferentes a la vez. Los resultados mostraron que los tumores no reaccionaron todos de la misma manera. En las muestras de adenocarcinoma, añadir la inmunoterapia estándar a la quimioterapia provocó un cambio masivo en la actividad genética del tumor, activando muchas vías relacionadas con la muerte celular y la respuesta inmunitaria. Sin embargo, en las muestras de carcinoma de células escamosas, esa misma inmunoterapia estándar no hizo casi nada. En su lugar, el nuevo fármaco de doble bloqueo causó un cambio dramático en los tumores de células escamosas, desencadenando una actividad generalizada en las vías inmunitarias y de muerte celular que el fármaco estándar no logró activar.
El estudio también reveló que la composición específica del entorno del tumor dictaba estas respuestas. En los tumores de células escamosas que respondieron bien al nuevo fármaco, los investigadores encontraron un alto número de células inmunitarias y de soporte desde el principio. Parece que la presencia de estas células permitió que el nuevo fármaco funcionara eficazmente, mientras que el fármaco estándar no pudo activarlas. Por el contrario, los tumores de adenocarcinoma que respondieron a la inmunoterapia estándar tenían características genéticas diferentes. Los investigadores observaron que la respuesta al tratamiento no era aleatoria; estaba profundamente ligada al tipo específico de cáncer de pulmón y al vecindario celular único que el tumor había construido a su alrededor.
Este trabajo sugiere que la vieja idea de tratar todos los cánceres de pulmón de un cierto tipo con el mismo fármaco podría ser demasiado simple. Al mantener intacto el entorno natural del tumor, este nuevo método permite a los científicos ver cómo el ecosistema tumoral de un paciente específico reacciona a un fármaco. Los hallazgos indican que, para algunos pacientes, un fármaco inmunológico estándar podría ser la elección correcta, mientras que para otros con un entorno tumoral diferente, un fármaco de acción dual podría ser necesario. Los investigadores enfatizan que, aunque estos resultados son prometedores, provienen de un número pequeño de pacientes y deben ser confirmados en estudios más amplios. Sin embargo, la capacidad de cultivar estos modelos tumorales complejos e intactos ofrece una herramienta poderosa. Proporciona una forma de mirar dentro del mundo biológico único del cáncer de un individuo y probar qué combinación de fármacos podría romper sus defensas, acercando la medicina hacia planes de tratamiento verdaderamente personalizados.
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