An intact tumor microenvironment in patient-derived NSCLC organoids facilitates subtype-specific drug profiling
该研究介绍了一种简化的、无需 Matrigel 的方法，用于生成能够保留原生肿瘤微环境和免疫成分的患者来源非小细胞肺癌（NSCLC）类器官，从而实现准确的亚型特异性药物谱分析以及联合化疗-免疫治疗策略的优化。
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肺癌是一种复杂的疾病，其表现形式在每个人身上都不尽相同。即使两名患者具有相同的广泛诊断结果，他们肿瘤内部的微观世界也可能大相径庭。一个肿瘤可能是一个免疫细胞构成的堡垒，而另一个则可能是由快速分裂的癌细胞组成的荒芜景观。这种内部多样性正是为什么一种挽救了一个人生命的治疗方法可能会对另一个人失效的原因。几十年来，科学家们一直试图建立更好的模型，以便在将新药用于人类之前对其进行测试。他们曾在平坦的培养皿中培养癌细胞，但这些扁平的培养物失去了使真实肿瘤成形的三维结构和周围的支持细胞。他们也曾尝试在小鼠体内培养肿瘤，但这个过程既缓慢又昂贵，而且往往与人类生物学差异过大，无法准确预测一个人会对药物产生怎样的反应。长久以来的目标是创造一个患者肿瘤的活体部分，使其在实验室培养皿中生长，并保持所有原始部分——癌细胞、免疫细胞和结构组织——完整无损，以便医生可以在患者用药之前测试哪些药物有效。
上海肺科医院的研究人员及其同事开发了一种培养这些患者来源肿瘤的新方法，解决了以往方法中的一个主要问题。传统上，培养这些微小的三维肿瘤集群需要一种由小鼠肿瘤制成的凝胶来将它们固定在一起。这种凝胶既杂乱无章，又存在批次间的差异，而且通常需要将肿瘤切割成单个细胞，而这一过程会破坏居住在肿瘤内部脆弱的免疫和支持细胞。这种新方法完全跳过了凝胶。相反，研究人员取出一块从患者身上切下的新鲜肺癌组织，并简单地将其切割成约沙粒大小的小块。他们将这些碎片直接放入液体培养基中。由于组织从未被切割成单个细胞，肿瘤的自然邻里环境得以保持不受干扰。癌细胞、免疫细胞和结构纤维都聚集在一起，就像它们在患者体内时那样。
利用这种温和的技术，该团队成功地培养了来自17名不同患者的这些肿瘤碎片。他们证实，在显微镜下观察，这些被称为“类器官”的生长集群与原始肿瘤看起来完全一致，并携带相同的基因突变。至关重要的是，这些类器官能够让其原生的免疫细胞和支持结构存活数周。当研究人员仔细观察其中的细胞时，发现这些类器官保留了患者原始肿瘤中独特的细胞类型组合。一些类器官富含免疫细胞，而另一些则由癌细胞主导，这反映了现实患者中所见的多样性。这种忠实度意味着，这些实验室培养的肿瘤不仅仅是癌细胞的副本，更是整个肿瘤生态系统的忠实复制品。
有了这些可靠的模型，研究人员测试了不同药物组合如何影响这些肿瘤。他们重点研究了两种常见的肺癌类型：腺癌和鳞状细胞癌。他们用标准化的化学疗法处理类器官，然后加入了一种著名的免疫疗法或一种同时阻断两条不同路径的新型药物。结果显示，肿瘤的反应并不完全相同。在腺癌样本中，在化疗的基础上加入标准的免疫疗法引起了肿瘤基因活动的巨大转变，开启了许多与细胞死亡和免疫反应相关的通路。然而，在鳞状细胞癌样本中，同样的标准免疫疗法几乎没有任何作用。相反，新型的双重阻断药物引起了鳞状细胞肿瘤的剧烈变化，触发了标准药物未能激活的广泛的免疫和细胞死亡通路活动。
研究还揭示了肿瘤环境的具体构成决定了这些反应。在对新药有良好反应的鳞状细胞肿瘤中，研究人员发现最初就拥有大量的免疫细胞和支持细胞。看来，这些细胞的存在使得新药能够有效发挥作用，而标准药物却无法引导它们。相比之下，对标准免疫疗法有反应的腺癌则具有不同的遗传特征。研究人员观察到，对治疗的反应并非随机发生的，而是与特定的肺癌类型以及肿瘤自身构建的独特细胞邻里环境有着深刻的联系。
这项工作表明，过去那种认为所有同类肺癌都应使用同一种药物的做法可能过于简单了。通过保持肿瘤自然环境的完整性，这种新方法使科学家能够观察特定患者的肿瘤生态系统如何对药物做出反应。研究结果表明，对于某些患者，标准的免疫药物可能是正确的选择；而对于那些拥有不同肿瘤环境的患者，则可能需要双效药物。研究人员强调，虽然这些结果令人鼓舞，但它们仅来自少数患者，仍需在更大规模的研究中得到证实。然而，这种能够培养复杂且完整的肿瘤模型的能力提供了一个强大的新工具。它提供了一种方法，让我们能够深入观察个体癌症独特的生物学世界，并测试哪种药物组合可以突破其防御，从而推动医学向真正的个性化治疗方案迈进。
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