Evaluating the Suitability of Dengue Viraemia as a Surrogate Efficacy Outcome for Phase III Trials of Dengue Antivirals: A Systematic Review
Questa revisione sistematica conclude che la viremia da dengue è un esito surrogato di efficacia incoerente e non validato per i trial di Fase III a causa dell'eterogeneità metodologica e della mancanza di prove che colleghino la riduzione del carico virale indotta dal trattamento al beneficio clinico, raccomandandola invece come biomarcatore farmacodinamico di supporto per lo sviluppo nelle fasi precoci.
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La dengue è una malattia trasmessa dalle zanzare che si sta diffondendo in nuove parti del mondo, raggiungendo numeri record di casi negli ultimi anni. Mentre la maggior parte delle persone che contrae il virus guarisce con semplice febbre e dolori corporei, una piccola ma pericolosa frazione sviluppa la dengue grave, una condizione in cui i vasi sanguigni del corpo iniziano a perdere liquidi, portando allo shock e potenzialmente alla morte. Per decenni, i medici si sono affidati alle cure di supporto, come l'idratazione e il monitoraggio, poiché non esistono farmaci approvati per fermare il virus stesso. Per trovare una cura, gli scienziati devono condurre ampi studi clinici per testare nuovi medicinali. Tuttavia, poiché la dengue grave è relativamente rara rispetto ai casi lievi, condurre un trial abbastanza grande da dimostrare che un farmaco previene la forma grave richiederebbe migliaia di partecipanti e risorse immense. Questo ostacolo logistico ha spinto i ricercatori a chiedersi se potessero utilizzare una misurazione più semplice e veloce come scorciatoia. Nello specifico, si sono chiesti se misurare la quantità di virus nel sangue di un paziente — nota come viremia — potesse servire come sostituto affidabile dell'effettivo esito della malattia. Se un farmaco riduce rapidamente il conteggio del virus, gli scienziati potrebbero presumere che ciò impedirà anche la malattia grave, permettendo di testare nuovi trattamenti molto più velocemente e con meno persone?
Un team di ricercatori dell'Università di Oxford e di altre istituzioni ha deciso di rispondere a questa domanda esaminando ogni studio disponibile che avesse misurato il virus nel sangue dei pazienti affetti da dengue e ne avesse tracciato la guarigione. Hanno raccolto dati da undici diversi studi condotti in Asia e nel Pacifico, coinvolgendo centinaia di pazienti, dai bambini piccoli agli adulti. Questi studi avevano misurato il virus utilizzando una tecnica altamente sensibile che conta il materiale genetico del virus della dengue in campioni di sangue prelevati in momenti diversi dopo che una persona ha iniziato a sentirsi male. I ricercatori volevano vedere se una maggiore quantità di virus nel sangue predicesse costantemente che un paziente avrebbe sviluppato la dengue grave, e se un calo di quel conteggio virale significasse che il paziente era al sicuro.
L'indagine ha rivelato un quadro molto più complicato di una semplice relazione di causa-effetto. In alcuni studi, i pazienti che finivano per avere la dengue grave avevano effettivamente livelli più elevati di virus nel sangue durante i primi giorni di malattia rispetto a quelli che rimanevano lievi. In alcuni casi, i ricercatori hanno anche notato che i pazienti i cui livelli di virus diminuivano rapidamente avevano meno probabilità di ammalarsi. Tuttavia, questo schema non era costante in tutta la ricerca. Altri studi hanno invece riscontrato che non esisteva un legame chiaro tra la quantità di virus nel sangue e la gravità della malattia del paziente. Alcuni pazienti con conteggi virali molto alti guarivano senza complicazioni, mentre altri con conteggi inferiori sviluppavano comunque sintomi gravi. I ricercatori hanno scoperto che il tempismo del test del sangue contava immensamente; poiché i livelli del virus cambiano rapidamente nei primi giorni di malattia, un test effettuato anche solo un giorno o due dopo potrebbe mostrare un quadro completamente diverso. Inoltre, gli studi utilizzavano definizioni diverse per ciò che veniva considerato dengue "grave", e molti non tenevano conto di altri fattori che influenzano la malattia, come l'età del paziente, se era già stato infettato precedentemente dalla dengue o quale specifico ceppo del virus della dengue fosse coinvolto.
A causa di queste incongruenze e della mancanza di studi progettati per dimostrare che ridurre il virus prevenga effettivamente la malattia grave, il team ha concluso che le prove sono troppo deboli per utilizzare i livelli del virus come scorciatoia per testare nuovi farmaci. Hanno determinato che, sebbene la misurazione del virus sia utile per comprendere come funziona un farmaco nelle prime fasi di sviluppo, non può ancora sostituire la necessità di monitorare i pazienti per l'effettivo esito clinico della malattia grave. La relazione tra la quantità di virus nel sangue e la gravità della malattia è influenzata da una complessa rete di fattori che coinvolgono il sistema immunitario del paziente e lo specifico ceppo virale, il che significa che ridurre semplicemente il conteggio del virus non garantisce un esito migliore. Di conseguenza, i ricercatori consigliano che i futuri studi su larga scala per gli antivirali della dengue debbano continuare a utilizzare esiti centrati sul paziente, come l'ospedalizzazione o le emorragie gravi, come misura primaria di successo, piuttosto che affidarsi solo al conteggio del virus.
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