Evaluating the Suitability of Dengue Viraemia as a Surrogate Efficacy Outcome for Phase III Trials of Dengue Antivirals: A Systematic Review
この系統的レビューは、デング熱ウイルス血症が、方法論的な異質性と、治療によるウイルス量の減少を臨床的ベネフィットに結びつけるエビデンスの欠如により、第III相試験における一貫性のない未検証の代替有効性アウトカムであると結論付けており、代わりに初期段階の開発における支持的な薬力学的バイオマーカーとして用いることを推奨している。
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デング熱は、近年症例数が記録的な数字に達するなど、世界の新たな地域へと広がっている蚊媒介性の疾患です。感染したほとんどの人は単なる発熱や身体の痛みだけで回復しますが、ごく一部の危険な割合の人々は、重症デング熱を発症します。これは、体内の血管から液体が漏れ出し始め、ショック状態や死に至る可能性のある状態です。数十年にわたり、ウイルスそのものを止める承認された薬が存在しないため、医師は水分補給やモニタリングといった支持療法に頼ってきました。治療法を見つけるために、科学者たちは新しい薬をテストするための大規模な臨床試験を実施する必要があります。しかし、重症デング熱は軽症と比較して相対的に稀であるため、ある薬が重症化を防ぐことを証明できるほど大規模な試験を行うには、数千人の参加者と膨大な資源が必要となります。この物流上の障壁により、研究者たちは、より単純で迅速な測定法をショートカットとして利用できないかと考えました。具体的には、患者の血液中のウイルス量（ウイルス血症として知られる）を測定することが、実際の疾患アウトカムの信頼できる代用指標となり得るかという問いです。もし薬が血液中のウイルス数を迅速に減少させることができれば、科学者は、その薬が重症化をも防ぐと仮定して、より少ない人数でより迅速に新しい治療法のテストを行えるのではないか、と考えたのです。
オックスフォード大学およびその他の機関の研究チームは、デング熱患者の血液中のウイルスを測定し、その回復を追跡したあらゆる利用可能な研究を調査することで、この問いに答えるべく着手しました。彼らは、アジアおよび太平洋地域で行われた11の異なる研究からデータを収集しました。これらの研究には、幼い子供から大人まで、数百人の患者が含まれていました。これらの研究では、人が最初に体調の変化を感じてから異なる時期に採取された血液サンプルを用いて、デングウイルスの遺伝物質をカウントする非常に高感度な技術を用いてウイルスを測定していました。研究者たちは、血液中のウイルス量が多いことが、患者が重症デング熱を発症することを一貫して予測するのか、そしてそのウイルス数が減少すれば患者は安全であると言えるのかを確認したいと考えました。
この調査の結果、単純な因果関係よりもはるかに複雑な実態が明らかになりました。一部の研究では、最終的に重症デング熱になった患者は、確かに発症後数日間の血液中のウイルスレベルが、軽症で済んだ患者と比較して高い数値を示していました。また、いくつかのケースでは、ウイルスレベルが急速に低下した患者は重症化しにくいことも観察されました。しかし、このパターンはすべての研究において一貫しているわけではありませんでした。他のいくつかの研究では、血液中のウイルス量と患者の重症度との間に明確な関連性は見られませんでした。非常に高いウイルス数を持つ患者が合併症なく回復した一方で、ウイルス数が低いまま重症の症状を発症した患者もいました。研究者たちは、血液検査のタイミングが極めて重要であることを発見しました。なぜなら、ウイルスレベルは発症後数日間で急速に変化するため、検査を行うのがわずか1、2日遅れるだけで、全く異なる状況を示す可能性があるからです。さらに、研究によって「重症」の定義が異なっており、多くの研究では、患者の年齢、過去のデング熱への感染歴、あるいは関与している特定のデングウイルス型といった、疾患に影響を与える他の要因が考慮されていませんでした。
これらの不一致や、ウイルスを減少させることが実際に重症化を防ぐことを証明するために設計された研究の不足により、チームは、ウイルス量を薬のテストのショートカットとして使用するには証拠が弱すぎると結論付けました。彼らは、ウイルス量を測定することは開発の初期段階における薬の作用を理解するためには有用であるが、現時点では、重症化という実際の臨床的アウトカムを観察する必要に代わるものではないと判断しました。血液中のウイルス量と疾患の重症度との関係は、患者の免疫系や特定のウイルス株を含む複雑な要因のネットワークに影響されるため、単にウイルス数を減らすことが必ずしも良好な結果を保証するわけではないということです。したがって、研究者たちは、将来のデング熱抗ウイルス薬の大規模な試験においては、ウイルス数だけに頼るのではなく、入院や重篤な出血といった患者中心のアウトカムを成功の主要な指標として使い続けるべきであると助言しています。
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